E-EPA-ihmeen kalastus. New England Journal of Medicinen pääkirjoitus REDUCE-IT-tutkimuksen johdosta

Marraskuussa 2018 julkaistiin E-EPAlla statiineja syövien sydänpotilaiden lähes viisi vuotta kestänyt suuri kliininen kaksoissokkotutkimus REDUCE-IT. Amsterdamin Academic Medical Centerin tutkijat John J.P. Kastelein ja Erik S.G. Stroes laativat tutkimuksen johdosta pääkirjoituksen, jossa he koettavat hillitä tutkimuksen tulosten herättämää innostusta kardiogien keskuudessa ja mediassa. Muissakin tiedelehdissä on nyt julkaistu pääkirjoituksia samasta aiheesta. Ne puoltavat E-EPAn käyttöä sydäntautien ehkäisyssä ja hoidossa.

Pääkirjoituksessa selostetaan ensin aivan oikein REDUCE-IT-tutkimuksen potilasaineisto, tutkimusasetelma, kesto ja tulokset pääpiirteittäin (lue lisää tästä). Kastelein ja Stroes kirjoittavat:

"Toivotamme yllättyneinä, epäileväisinä ja toiveikkaina nämä tulokset tervetulleiksi. Kaikkein suurin yllätys [meille] oli se, kuinka tulokset erosivat monista viimeaikaisista omega-3-tutkimuksista. Kymmenen aikaisemman  erillistutkimuksen meta-analyysissa, johon oli osallistunut 78 000 potilasta, omega-3-rasvahappoja saaneilla ei ilmennyt verrokkeja pienempää riskiä tärkeissä sydäntapahtumissa. Ei myöskään ASCEND-tutkimuksessa (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), jossa testattiin yhden gramman kalaöljykapselin (840 mg omega-3:a) vaikutusta tyypin 2 diabeetikkojen sydänterveyteen. Yli 25 000 osallistujan VITAL-tutkimus (Vitamin D and Omega-3 Trial) ei sekään osoittanut omega-3:n vähentäneen primaariehkäisynä sydäninfarkteja, aivohalvauksia eikä sydänkuolemia."

[HUOM! Tässä kohdassa kirjoittajille sattui vähintään yhtä suuri lapsus kuin Antti Heikkilälle kirjassa Lääkkeetön elämä. ASCEND näet osoitti, että EPAa ja DHA:ta saaneilla diabeetikoilla ilmeni 21 % vähemmän sydän- ja verisuonitautikuolemia kuin verrokeilla. VITAL-tutkimuksessa taas kalaöljy vähensi koko aineistossa 8 % aivohalvauksia, sydäninfarkteja ja sydänkuolemia, mutta sekundaariehkäisyssä infarktit vähenivät 28 % koko aineistossa ja peräti 40 % potilailla, jotka ilmoittivat syövänsä kalaruokaa enintään 1,5 kertaa viikossa. Syystä tai toisesta nämä positiiviset tulokset jätetään pääkirjoituksessa mainitsematta. Lisäksi pääkirjoittajat jättävät mainitsematta E-EPAlla tekeillä olevan EVAPORATE-tutkimuksen ]

"Toteamme, että REDUCE-IT-tutkimuksen tulokset vahvistivat [E-EPA:lla tehtyä] japanilaista JELIS-tutkimusta; se oli avoin (ei lumeryhmää). Se osoitti E-EPAn (1 800 mg/vrk) vähentäneen statiinien lisähoitona sydäntapahtumia 19 % verrattuna pelkkään statiinihoitoon.

"Argumentit, joiden mukaan E-EPA on jotenkin ainutlaatuista [sydänterveydelle] tai että omega-3-annoksen tulee olla suuri (4 g/vrk) voidaan siirtää odottamaan STRENGTH-tutkimuksen (NCT02104817) julkaisemista. [Kastelein on itsekin tutkijana STRENGHT-tutkimuksessa. Pääkirjoituksen laatijat epäilevät selvästi E-EPAn erinomaisuutta sydänkohtausten ehkäisijänä.]

"Toinen yllätys oli että REDUCE-IT-tutkimuksessa E-EPA vähensi sydäntapahtumia enemmän kuin olisi ollut odotettavissa pelkästään triglyseridien alenemisen perusteella. Triglyseridit alenivat keskimäärin 0,36 mmol/l, minkä olisi luullut vähentävän sydänkohtauksia 6–8 prosenttia, ei 25 prosenttia, kuten tapahtui. Kaiken lisäksi sydäntapahtumat vähenivät triglyseridien lähtötasosta riippumatta, pääkirjoittajat hämmästelevät. Heidän mielestään RECUCE-IT-tutkimuksen tulokset puhuvat sitä käsitystä vastaan, että triglyseridien alentaminen sinänsä vähentäisi sydänkohtauksia. [Kastelein on ollut tutkijana mukana ANCHOR- ja MARINE-tutkimuksissa, joissa E-EPA (2 tai 4 g/vrk) alensi tehokkaasti kohonneita triglyseridejä.]

Lisäksi pääkirjoittajat huomauttavat parista muustakin asiasta. Yhteensä 7 % osallistujista peruutti osallistumisensa ja 2 % ei käynyt käikissa sovituissa kontrolleissa. Tosin nämä henkilöt jakaantuivat tasan sekä E-EPA- että lumeryhmiin.

Kirjoittajat moittivat myös lumeena annettua parafiiniöljyä (mineraaliöljyä). [Tutkijat olivat sopineet ennalta sen soveltuvuudesta tähän tutkimukseen Yhdysvaltain lääkeviraston FDA:n kanssa.] Heidän mukaansa se voi vähentää lääkkeiden imeytymistä ja lisätä veren aterogeenisten lipoproteiinien ja [tulehdussytokiini] C-reaktiivisen proteiinin määriä. REDUCE-IT-tutkimuksessa lumetta saaneiden verrokkien triglyseridit, LDL-kolesteroli ja non-HDL-kolesteroli lisääntyvätkin 2,2 %, 10,9 % ja 10,4 % ensimmäisenä vuotena ja 7,8 %, 32,3 %, toisena vuotena. Näin ollen E-EPAn sydäntä suojaava vaikutus saattoi olla pienempi kuin mitä tutkijat raportoivat, joskin post hoc -analyysi osoitti samanlaisia tuloksia riipppumatta siitä, suurenivatko verrokkien LDL-pitoisuudet vai eivät. Mineraaliöljy saattoi aiheuttaa osan verrokkien vatsavaivoista, joita noin kolmasosa osallistujista raportoi kummassakin ryhmässä.

"REDUCE-IT-tutkimuksen tekijöiden tavoin mekin voimme vain spekuloida E-EPAn vaikutusmekanismeja [sydänterveydessä]. Kalaöljyn tiedetään vähentävän tulehdusta aiheuttavia eikosanoideja ja lisäävän tulehdusta hillitseviä välittäjäaineita, ja REDUCE-IT-tutkimuksessa E-EPA vähensikin CRP-pitoisuuksia keskimäärin 0.65 mg/l. Cantos-tutkimuksen perusteella arvioimme, että tällainen CRP:n aleneminen vähentäisi iskeemisiä tapahtumia vain 5 prosenttia. Muita mahdollisia E-EPAn vaikutustapoja voisi olla valtimoplakkien tulehduksen vaimentaminen ja niiden stabilointi [kuten Calder ym. ovat osoittaneet] sekä rytmihäiriöiden esto. Äkkikuolemien 30 % väheneminen E-EPA-ryhmässä puhuu jälkimmäisen vaikutustavan puolesta. Kuitenkaan nämä vaikutusmekanismit, yhdistettynäkään eivät selitä täysin REDUCE-IT-tutkimuksen tuloksia. 

"Yhteenvetona: Monien epäonnistuneiden kliinisten omega-3-tutkimusten paraatin jälkeen REDUCE-IT on osoittanut E-EPAsta olevan huomattavaa hyötyä suurten sydän- ja verisuonitapahtumien ehkäisyssä. Tarvitsemme lisää dataa näiden vaikutusten todentamiseksi ja [E-EPAn] vaikutusmekanismien ymmärtämiseksi, valmisteen ainutlaatuisuuden testaamiseksi ja [verrokeille lumevalmisteena annetun] mineraaliöljyn vaikutuksen selvittämiseksi. Kuitenkin se havainto, että E-EPA vähensi lumehoitoon verrattuna merkitsevästi useita sydän- ja verisuonitapahtumia antaa toivoa siitä, että E-EPA voi parantaa oleellisesti sydänterveyttä potilailla, jotka syövät statiineja ja joiden triglyseridit ovat koholla."

Kastelein JJP, Stroes ESG. FISHing for the Miracle of Eicosapentaenoic Acid. New England Journal of Medicine. 2019 Jan 3;380(1):89-90. doi: 10.1056/NEJMe1814004. Free Full Text

Mitä REDUCE-IT-tutkimuksen johtaja Deepak Bhatt sanoi REDUCE-IT-tuloksista?

"Tämä on valtavan hieno tulos potilaille ja sen pitäisi ehdottomasti muuttaa kliinistä käytäntöä tästä eteenpäin. Miljoonien potilaiden hoitoa voidaan parantaa kaikkialla maailmassa [E-EPAlla]," sanoi REDUCE-IT-tutkimusta johtanut Harvardin yliopiston professori Deepak Bhatt. Hän toimii Harvardin yliopiston sydäntutkimusprojektin johtajana (Executive Director of Interventional Cardiovascular Programs Professor, Harvard Medical School Cardiovascular Medicine).

Lue myös:

Current Opinion on Clinical Nutrition and Metabolic Care -lehden pääkirjoitus uusista omega-3-tutkimuksista kardiologiassa
Jia X, Kohli P, Virani SS. Omega-3 Fatty Acid and Cardiovascular Outcomes: Insights From Recent Clinical Trials. Review. Current Atherosclerosis Reports. 2019 Jan 10;21(1):1. doi: 10.1007/s11883-019-0763-0.
Preston Mason R. New Insights into Mechanisms of Action for Omega-3 Fatty Acids in Atherothrombotic Cardiovascular Disease. Current Atherosclerosis Reports. 2019 Jan 12;21(1):2. doi: 10.1007/s11883-019-0762-1. Free Full Text