EPA-rasvahappo estää kolmoisnegatiivista rintasyöpää sekä paksusuolen syöpää

Kolmois- eli triplanegatiivinen, tulehduksellinen rintasyöpä on aggressiivisin rintasyövän alalaji, joka aiheuttaa kymmenen prosenttia kaikista rintasyöpään liittyvistä kuolemista. Tähän rintasyövän alalajiin ei ole hyvin tehoavaa vakiohoitoa. Siksi syöpätutkijat etsivät apua myös ravintolisistä, muun muassa kalaöljyn EPA-rasvahaposta. Amerikkalaisten syöväntutkimuslaitosten yhteinen tutkimus osoittaa, että puhdistettu ja väkevöity EPA-rasvahappo on tulehdusta ehkäisevä, vaimentava ja sammuttava aine, joka yhdessä Dasatinibin kanssa estää kolmoisnegatiivisen rintasyövän kasvua. Uudet geenitutkimukset osoittavat, että kalaöljyn rasvahapot säätävät myös paksusuolen syöpää aiheuttavia geenejä ja estävät siten syövän kasvua ja leviämistä muualle elimistöön. Syöpätutkijat ovat kirjoittaneet viime aikoina paljon kalaöljyn rasvahappojen vaikutuksista syöpägeeneihin. Tämä näkökulma on tuonut kalaöljyn aivan uuteen valoon syöpätautien tukihoidossa.

Kolmoisnegatiivinen rintasyöpä

Kolmoisnegatiivisista syövistä ei löydy hormonireseptoreita (ER ja PR negatiiviset) eikä HER2-monistumaa. Kolmoisnegatiivisen rintasyövän paranemisennuste on heikompi kuin muilla (luminaalisilla A ja B) rintasyövillä. Amerikkalaiset syöväntutkimuslaitokset testasivat puhdistettua EPA-rasvahappoa tässä taudissa, koska EPA vaimentaa tunnetusti tulehdusta, ja prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet EPAn estävän rintasyövän kasvua ja leviämistä. Tavoitteena oli löytää geeni tai geenejä, jotka lisäävät EPAn sytotoksisuutta (kykyä tappaa syöpäsoluja). Kaiken kaikkiaan 939 tutkitusta geenistä 20 aktivoi ja 16 inhiboi EPH2-kinaasia. Tutkijat uskoivat, että EPA on sytotoksista yhdessä EPH2-inhibiittorin (estäjän) Dasatinibin kanssa. Myös italialaiset syöpätutkijat toteavat EPAn oleva sytotoksista, annoksen ja käyttöajan mukaan, mutta vain syöpäsoluille (D'Eliseo ja Velotti 2018). Toisaalta amerikkalaisen tutkimuksen mukaan pelkkä DHA-rasvahappokin säätää geenejä, jotka vaikuttavat kolmoisnegatiivisiin rintasyöpäsoluihin. [Uusi etelä-korealainen tutkimus osoitaa, että myös berberiini estää kolmoisnegatiivista rintasyöpää (Kim ym. 2018)].

Kalaöljyn sytotoksisuus on hyvin erikoinen seikka kahdesta syystä: Ensinnä, kalaöljy herkistää syöpäsoluja tavanomaisille syöpähoidoille (sytostaateille ja sädehoidolle), erityisesti hoitoresistenttejä syöpälajeja vastaan (kuten kolmoisnegatiivinen rintasyöpä ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä). Toiseksi, omega-3:t ovat sytotoksisia vain syöpäsoluja, eivät terveitä soluja kohtaan. Tämä on hyvin tärkeää, sillä ollakseen tehokas, on kalaöljyvalmisteen tuhottava vain syöpäsoluja, ei terveitä soluja. Sitä vastoin synteettiset sytostaatit tappavat sekä syöpä- että terveitä soluja ja aiheuttavat isännälle monia haittavaikutuksia ja jopa lisäävät kuoleman riskiä (D'Eliseo ja Velotti 2018).

Synteettiset sytostaatit tuottavat aluksi vapaita happiradikaaleja (ROS), jotka tappavat syöpäsoluja, mutta sytostaattihoidon jatkuessa radikaalien tuotanto vähenee, eivätkä syöpäsolut enää reagoi niihin. Tauti voi muuttua hoitoresistentiksi. Omega-3-rasvahapot vastustavat tällaista kehitystä. Ne lisäävät syöpäsolujen herkkyyttä hapetusstressille, jota vakiohoidot aiheuttavat, ja vähentävät hoitoresistenssin kehittymistä. 

Pelkän EPAn antaminen monoterapiana ei kuitenkaan tehoa kiinteisiin triplenegatiivisiin tuumoreihin, joten Torres-Adornon työryhmä istutti hiiriin ihmisen kolmoisnegatiivisen rintasyövän siirrännäisiä ja antoi niille sitten EPAa yhdessä dasatinibin kanssa. Se herkisti syöpäsoluja EPAn sytotoksisille vaikutuksille, jolloin EPH2-geenin aktiivisuus hiljeni, syövän kasvu estyi ja apoptoosi (syöpäsolujen "itsemurha") edistyi in vitro ja in vivo. Lisäksi yhdistelmä vaikutti edullisesti seerumin ja syöpäkasvaimen rasvoihin (ks. kuvat C ja D), mikä jäykisti syöpäsolujen kalvoja ja aiheutti syöpäsolujen kuoleman.

EPA ja kolmoisnegatiivinen rintasyöpä

Kuvat A ja B: EPAn annos 0,4 ja 0,8 g/kg, mikä vastaa ihmisellä 2 ja 4 g/vrk, estää tuumorin kasvua ja pidentää hiirten elossaoloaikaa.  EPAn pitoisuus hiirten seerumissa (kuva C) ja syöpäkudoksessa (kuva D) lisääntyi merkitsevästi annettaessa EPAa. *, P< 0.05; **, P< 0.001; ***, P< 0.0001. Tutkimuksessa oli 5 hiirtä.

Tämä tutkimus antaa uutta molekulaarista ja prekliinistä näyttöä EPAn ja EPHA2-inhibition käytöstä kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä, päättelivät syöpätutkijat ammattilehdessään. Tutkimus tukee vuonna 2015 julkaistua raporttia, jonka mukaan etyyliesteröity, väkevöity kalaöljy päiväannoksella 1 860 mg E-EPAa + 1 500 mg E-DHA:ta estää rintasyöpää (Fabian ym. 2015). Näin suurta määrää omega-3-rasvahappoja ei voi saada ravinnosta.

Tutkimuksen tekivät yhdessä seuraavat tutkimuslaitokset
1 The University of Texas MD Anderson Cancer Center UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences, Houston, TX, USA.
2 Section of Translational Breast Cancer Research and Morgan Welch Inflammatory Breast Cancer Research Program and Clinic, Department of Breast Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.
3 Department of Biochemistry and Molecular Biology, UTHealth McGovern Medical School, Houston, TX, USA.
4 Department of Bioinformatics and Computational Biology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.
5 Department of Palliative, Rehabilitation and Integrative Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.
6 Department of Integrative Biology and Pharmacology, UTHealth McGovern Medical School, Houston, TX, USA.
7 Program in Integrative Nutrition & Complex Diseases, Department of Nutrition and Food Science, Texas A&M University, College Station, TX, USA.
8 Section of Translational Breast Cancer Research and Morgan Welch Inflammatory Breast Cancer Research Program and Clinic, Department of Breast Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA. beckhardt@mdanderson.org
9 Section of Translational Breast Cancer Research and Morgan Welch Inflammatory Breast Cancer Research Program and Clinic, Department of Breast Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA. nueno@mdanderson.org.

Torres-Adorno AM, Vitrac H, Qi Y, et al. Eicosapentaenoic acid in combination with EPHA2 inhibition shows efficacy in preclinical models of triple-negative breast cancer by disrupting cellular cholesterol efflux.  Oncogene. 2018 Nov 20. doi: 10.1038/s41388-018-0569-5.
Torres-Adorno AM, Vitrac H, Qi Y et al. EPHA2-targeting enhances eisosapentaenoic acid sytotoxicity against Triple-Negative inflammatory breast cancer via ABCA1-inhibition-mediated membrane rigidity. Poster Free Full Text and figures.
Fabian CJ, Kimler BF, Phillips TA et al. Modulation of Breast Cancer Risk Biomarkers by High-Dose Omega-3 Fatty Acids: Phase II Pilot Study in Postmenopausal Women. Cancer Prevention Research (Phila). 2015 Oct;8(10):922-31. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-14-0336.

Kim S, You D, Jeong Y, Yu J, Kim SW, Nam SJ, Lee JE. Berberine down-regulates IL-8 expression through inhibition of the EGFR/MEK/ERK pathway in triple-negative breast cancer cells. Phytomedicine. 2018 Nov 15;50:43-49. doi: 10.1016/j.phymed.2018.08.004.

Paksusuolen syöpäKalaöljyn vaikutuksia paksusuolen syövässä

Kalaöljyn EPA- ja DHA-rasvahapoilla on monia suotuisia vaikutuksia paksusuolisyövän hoidossa. Kuvassa siniset nuolet osoittavat muuttujan suurenemista (paranemista), punaiset vähenemistä (huonontumista). Lähde: Lee ym. 2017.

E-EPAa on tutkittu ja tutkitaan edelleen vilkkaasti syöpätautien tukihoidossa. jossa se on osoittautunut hyödylliseksi syöpägeenien säätelijäksi. Uusi taiwanilais-englantilainen tutkimus osoittaa, että E-EPA yhdessä setuksimabin kanssa estää paksusuolisyövän kasvua. Setuksimabi on epidermaalisen kasvutekijän (EGFR) inhibiittori. Tutkimus julkaistiin äskettäin syöpälääkäreiden ammattilehdessä Oncology Letter.

Teksasin yliopiston tuore tutkimus osoittaa kalaöljyn omega-3:n vaikuttavan onkogeeniseen Kirsten Ras (KRas)-geeniin ja hillisevän paksusuolen syöpää (Fuentes ym. 2018). Hänen työryhmänsä on selvittänyt omega-3-rasvahappojen biologisia vaikutuksia mm. paksusuolen syöpää aiheuttavissa geeneissä (Chapkin ym. 2014). "Geeneillä on merkittävä osuus tämän syövän synnyssä ja käyttäytymisessä. Kokeelliset, epidemiologiset ja kliiniset tutkimukset osoittavat, että kalaöljyn omega-3-rasvahapot ehkäisevät tähän syöpään liittyvää kroonista tulehdusta. Omega-3-rasvahapoilla on pleiotrooppisia (monipuolisia) vaikutuksia tässä syövässä. Omega-3:t muun muassa jäykistävät syöpäsolujen solukalvoja (kuten Torres-Adornon työryhmä edellä esitti) ja vaikuttavat geeneihin. Omega-3:t yhteis- ja vuorovaikuttavat mm. kurkumiinin kanssa syöpää estävästi", kirjoittavat teksasilaiset syöpätutkijat. Alla oleva kuva esittää näitä omega-3-rasvahappojen  pleiotrooppisia biokemiallisia ja molekulaarisia vaikutusmekanismeja paksusuolen syövässä.

Omega-3-rasvahappojen vaikutuksia paksusuolen syövän estossa

Kuvan lähde: D'Eliseo ja Velotti 2018. Huomaa Gene Regulation (geenien säätely), joka johtaa apoptoosiin eli syöpäsolujen "itsemurhaan".Omega-3:t vaikuttavat useisiin kinaaseihin, kuten kuvasta ilmenee.
Abbreviations: RTK, protein tyrosine kinase; SOS-1, son of sevenless-1; Erk, extracellular-signal-regulated kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; JNK, Jun N-terminal kinase; AP-1, activator protein-1; SDC-1, syndecan-1; PTEN, phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten; PI3K, phosphatidylinositol-3-kinase; mTOR, mammalian target of rapamycin; IAP, inhibitor of apoptosis; NF-κB, nuclear factor-κB; FLIP, FLICE-like inhibitory protein; RIPK-1, receptor-like protein kinase-1; FADD, Fas-associated death domain; TRADD, TNF receptor-associated death domain; Bcl-2, B-cell lymphoma protein-2; Bim, Cyto C, cytochrome C; GPCR, G-protein coupled receptor; cAMP, cyclic adenosine monophosphate; PKA, protein kinase A; GSK, glycogen synthase kinase; TCF, T-cell factor; LEF, lymphoid enhancer-binding factor; JAK, Janus kinase; STAT, signal transducer and activator of transcription; ROS, reactive oxygen species; GSH, glutathione; COX-2, cyclooxygenase-2; PGE2, prostaglandin E2; PPAR-γ, peroxisome proliferator-activated receptor γ. arrows, activation; ┴, inhibition; dashed arrows, indirect action; red/blue flash, targeted by n-3 PUFAs.

Uusien tutkimusten mukaan E-EPAn yhdistäminen tiettyjen geenien estäjiin voi parantaa syöpäpotilaiden ennustetta. Ravintolisien merkitystä ei pidä suinkaan vähätellä, niin kuin THL, Lääkäriseura Duodecim ja Suomen valtamedia – erityisesti Iltalehti – ovat tehneet vuosikymmenien ajan. Lue lisää alempana kohdasta lisätietoa pätevistä tutkimuksista eri puolilta maailmaa, joissa on osoitettu kalaöljyn, ja nimenomaan E-EPAn, estävän monien syöpien kasvua ja leviämistä (metastasointia) muualle elimistöön.

Kliinisiä tutkimuksia, joissa on selvitetty kalaöljyn vaikutuksia ihmisten syöpätaudeissa ja niiden ennusteissa (taulukko). Kalaöljyvalmisteiden yhteiskäyttö sytostaattien kanssa (taulukko).

Weng WH, Leung WH, Pang YJ, Kuo LW, Hsu HH. EPA significantly improves anti-EGFR targeted therapy by regulating miR-378 expression in colorectal cancer. Oncology Letters. 2018 Nov;16(5):6188-6194. doi: 10.3892/ol.2018.9408. Free Full Text

Fuentes NR, Mlih M, Barhoumi R, et al. Long-Chain n-3 Fatty Acids Attenuate Oncogenic KRas-Driven Proliferation by Altering Plasma Membrane Nanoscale Proteolipid Composition. Cancer Research. 2018 Jul 15;78(14):3899-3912. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0324.
Lee JY, Sim TB, Lee JE, Na HK. Chemopreventive and Chemotherapeutic Effects of Fish Oil derived Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Colon Carcinogenesis. Clinical Nutrition Research. 2017 Jul;6(3):147-160. doi: 10.7762/cnr.2017.6.3.147. Free Full Text
https://e-cnr.org/DOIx.php?id=10.7762/cnr.2017.6.3.147
D'Eliseo D, Velotti F. Omega-3 fatty acids and cancer cell cytotoxicity: implications for multi-targeted cancer therapy
Journal of clinical medicine 2016; 5(2), 15; https://doi.org/10.3390/jcm5020015 Full Text
Chapkin RS, DeClercq V, Kim E, Fuentes NR, YY Fan Y. Mechanisms by Which Pleiotropic Amphiphilic n−3 PUFA Reduce Colon Cancer Risk. Current colorectal cancer reports 2014; 10 (4), 442-452 Abstract