JELIS-tutkimus Lancetissa: E-EPA lisää statiinien tehoa ja ehkäisee sydänkohtauksia

Japanilaisen sydänprofessori Mitsuhiro Yokoyaman johtamaan JELIS-tutkimukseen osallistui yli 18 600 henkilöä, joille oli määrätty kolesterolilääkkeet, statiinit. Puolet heistä sai lisäksi päivittäin 1 800 mg etyyli-EPAa (E-EPAa) lähes 5 vuotta. Sinä aikana E-EPA-ryhmässä ilmeni merkittävästi vähemmän uusia sepelvaltimotautitapauksia sekä rintakipu- ja sydänkohtauksia. Yli 1000 potilasta oli aiemmin saanut sydäninfarktin. Heistä E-EPAa saaneilla ilmeni verrokkeja vähemmän uusia sydänkohtauksia. Japanissa E-EPAa määrätään yleisesti sydänpotilaille ja diabeetikoille. E-EPA:n käyttö yleistyy nyt myös Yhdysvalloissa, joissa lääkärit määräävät sitä statiinien lisänä.

JELIS-tutkimusta teki 1996–2005 Japanissa 4900 lääkäriä 2900 terveyskeskuksessa. Potilaita oli yhteensä 18645. Tämän maailman suurimman kalaöljyprojektin kustannukset olivat tähtitieteelliset, mutta satsaus kannatti, sillä hanke muuttaa sydän- ja verisuonitautien hoitokäytäntöä kaikkialla maailmassa. E-EPAn käyttö ehkäisi yli puolet uusista sepelvaltimotautitapauksista. E-EPA on rekisteröity lääkkeeksi Japanissa ja Yhdysvalloissa, mutta EU:ssa se on ravintolisä.

JELIS tulee sanoista Japan Eicosapentaenoic acid (EPA) Lipid Intervention Study. Siihen osallistui 18 645 miestä ja naista. Miehet (joita oli 31 %) olivat hoidon alkaessa iältään 40–75 vuotiaita ja naiset vähintään 75-vuotiaita. Keski-ikä oli 61 vuotta. Tarkoitus oli tutkia, kuinka E-EPA-lisä ehkäisi tai vähensi äkillisiä sydänkuolemia, sydäninfarkteja, angina pectorista, tai vähensi pallolaajennuksen, stenttien ja ohitusleikkauksen tarvetta.

Koehenkilöistä 3664:llä oli dokumentoitu sepelvaltimotauti, 1050 oli sairastanut sydäninfarktin, 2903 poti epävakaata angina pectorista (rasitusrintakipua) ja 895:lle oli tehty sepelvaltimon pallolaajennus, asennettu stentti tai ohitusleikkaus.

Potilaat jaettiin kahteen ryhmään, joista toinen (n=9326) sai pelkästään statiineja ja toinen ryhmä (n=9319) sai lisäksi E-EPAa 1800 mg/vrk. E-EPA oli 98 % väkevöityä ja sitä annettiin päivittäin kolme kertaa aterioiden jälkeen kaksi 300 mg:n kapselia kerrallaan. Annettuja ohjeita noudatti seuruun loppuun asti (4,7 vuotta) 73 % verrokeista ja 71 % E-EPA-ryhmästä.

Kokonaiskolesteroliarvoissa ei havaittu merkitseviä muutoksia kummassakaan ryhmässä. Sitä vastoin triglyseridit alenivat enemmän E-EPAa saaneille (9 %) kuin verrokeilla (4 %). Vakavia sydänkohtauksia ilmeni E-EPA-ryhmässä 19 % vähemmän kuin pelkkiä statiineja saaneilla (katso kuva alla). Ero oli tilastollisesti erittäin merkitsevä. Sydäntapahtumat vähenivät vielä paljon enemmän (53%) niillä statiineja syövillä henkilöillä, joiden triglyseridi-arvot (TG) olivat lievästi koholla (yli 150 mg/dl eli 1,7 mmol/l ja HDL‐C oli <40 mg/dl eli 1,0 mmol/l. Näillä henkilöillä oli siis ns. mixed-type dyslipidemia.

E-EPAsta oli kaikkein eniten hyötyä niille potilaille, joilla oli todettu sepelvaltimotauti. Myös epävakaata angina pectorista ilmeni vähemmän E-EPAa saaneilla (24 % vähemmän). Äkkikuolemissa ei ollut eroa ryhmien välillä (kummassakin niitä oli vain vähän).

Kuva 1. Vakavat sydänkohtaukset, muut ei-fataalit sydänkohtaukset ja epästabiili angina pectoris statiini ja statiini+E-EPA-ryhmissä. Kuten kuva kertoo, vähensi E-EPA kaikki näitä muuttujia.

"EPA on lupaava hoito ehkäisemään vakavia sepelvaltimotaudin seuraamuksia, eritoten ei-fataaleja sydänkohtauksia japanilaisilla potilailla, joiden kolesteroli on koholla", kirjoittavat tutkijat Lancetissa. Kalaöljyn käyttöä vastustavat ravitsemustieteilijät vähättelevät JELIS-tutkimusta, koska siinä ei ilmennyt ryhmien välillä tilastollisesti merkitsevää eroa sydänkuolleisuudessa. Syynä siihen on, että Japanissa sydänkuolemat ovat hyvin harvinaisia, vain 7 %:lla väestöstä.

Aineiston jatkoanalyysi osoitti, että E-EPA vähensi kliinisten sydänkohtausten uusiutumista niillä, joilla oli ollut infarkti ennen kokeen alkua.

Kuva 2. Viidessä vuodessa E-EPAa saaneiden keskuudessa sattui merkittävästi (19 %) vähemmän vakavia sydänkohtauksia kuin pelkkiä statiineja saaneilla. Jatkotutkimuksen mukaan uudet sepelvaltimotautitapaukset vähenivät yli 50 %. E-EPA vähensi myös sydänkohtausten ja aivohalvausten uusiutumisia.

Sydäninfarktien uusiminen väheni 40 %

Potilaista 1 050 oli saanut sydäninfarktin jo ennen tutkimuksen alkua. Osa heistä sai E-EPA + statiineja ja osa (verrokit) pelkkiä staiineja. Uusia sydänkohtauksia ilmeni 15 prososentilla E-EPAa saaneista ja 20 prosentilla verrokeista. Näin E-EPA vähensi infarktien uusimista 40 % (Circulation Journal 2009;73:1283–90).

Plasman rasvahapot

Ennen E-EPAn antoa plasman EPA-pitoisuus oli 2,9 mol % ja AA-pitoisuus noin 5 mol %. AA/EPA-suhde oli noin 1,7. E-EPAlla EPA-pitoisuus nousi 70 % (4,9 %:iin) ja AA/EPA-suhde laski puoleen. Erikoista on se, että japanilaiset popsivat kalaa n 65-70 kg/h/v (suomalaiset n 14 kg/h/v) ja plasman EPA on n. 3-kertainen suomalaisiin verrattuna, mutta silti EPAn ottaminen torjuu sydänkohtauksia ja angina pectorista huomattavasti. Tämä on japanilainen paradoksi.

E-EPAn vaikutusmekanismeista

E-EPA suojaa sydäntä ja verisuonia monilla tavoilla, toteavat tutkijat. Se parantaa rasvatasapainoa (triglyseridejä ja omega-3-indeksiä) sekä ehkäisee rytmihäiriöitä, stabilisoi valtimoiden plakkeja ja ehkäisee tulehdusta (inflammaatiota) valtimoiden sisäseinämissä (endoteelissa). Tulehduksella on keskeinen merkitys valtimonkovetustaudin synnyssä ja pahenemisessa, sanoi tutkimusta johtanut professori Mitsuhiro Yokoyama esitellessään tuloksia Yhdysvaltain Sydänliiton (AHA) kokouksessa vuonna 2005. Sittemmin E-EPAlla on löydetty uusia vaikutusmekanismeja, mm. adiponektiinin lisäys ja verihiutaleiden aktiivisuuden ehkäisy. Etyyliesteröidyt kalaöljyt estävät myös matriksin metalloproteinaasi-entsyymejä, joilla on tärkeä merkitys valtimomuutosten (etenkin plakkien) synnyssä.

E-kalaöljy estää matriksin metalloproteiineja
E-EPA tehostaa statiinin vaikutusta diabeetikoilla

Suuri mediakiinnostus

Tutkimus on herättänyt maailmalla suurta mielenkiintoa ja sitä on selostettu muissa lääkärilehdissä ja muissa tiedotusvälineissä ja mm. Ruotsin sydänlääkäriyhdistyksen nettisivulla.

"Tätä tutkimusta on odotettu jännityksellä. Kyseessä on sen tyypin hoitotutkimus, jolla on suurin todistusvoima", sanoo Upsalan yliopiston kliinisen ravitsemustieteen professori Tommy Cederholm Svenska Dagbladetissa 19.4.2007 (linkki alla). Tuft´s -yliopiston professori Dariush Mozaffarian puolestaan kirjoitti Lancetissa (2007), että JELIS tarjosi kaksi yllätystä. Esnimmäinen oli se, että näin valtavan suuri, kallis ja työläs tutkimus tutkimus ylipäätään tehtiin. Ravintolisätutkimukset eivät näet tuota likimainkaan sellaista taloudellista hyötyä kuin lääketetutkimukset. Toinen yllätys olivat tietenkin tulokset: Pelkkä E-EPA, 2800 mg/vrk, osoittautui erinomaisen tehokkaaksi.

Duodecim selostaa JELIS-tutkimusta (3/2009)
Johtavat amerikkalaiset sydänspesialistit arvioivat tutkimusta

JELIS theheart.org-sivustolla

Svenska Dagbladet kirjoitti JELIS-tutkimuksesta 19.4.2007

Yokoyama M, Origasa H, Matzunaki M. et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomized open-label, blinded endpoit analysis. The Lancet 2007;369:1090-8 [Abstract] [Artikkelin voi tilata Terkosta.]
Yokoyama M. Effects of eicosapentaenoic acid (EPA) on major cardiovascular events in hypercholesterolemic patients: the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). American Heart Association Scientific Sessions 2005; November 13-16, 2005; Dallas, Texas. Late Breaking Clinical Trials II. [American Heart Journal]

Matsuzaki M, Yokoyama M, Saito Y, et al. Incremental effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in statin-treated patients with coronary artery disease. Circulation Journal 2009; 73: 1283-90 Free Full Text
Yokoyama M, Origasa H; JELIS Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in Japanese patients with hypercholesterolemia: rationale, design, and baseline characteristics of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). American Heart Journal. 2003;146:613-620 [PubMed] .
Mozaffarian D. JELIS, fish oil, and cardiac events. Lancet 2007; 369: 1062-1063 Abstract

JELIS-tutkimuksesta on julkaistu seuraavat tieteelliset artikkelit, jotka Maailman Terveysjärjestö on luetellut Codex NRV-NCD:ssä:

Cleland JG, Freemantle N, Coletta AP, Clark AL. Clinical trials update from the American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II, SURVIVE, and PROACTIVE. The European Journal of Heart Failure 2006;8(1):105-10. [CRSREF: 2715708; DOI: 10.1016/j.ejheart.2005.12.003]
Ishikawa Y, Yokoyama M, Saito Y, Matsuzaki M, Origasa H, Oikawa S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K, Matsuzawa Y; JELIS Investigators. Preventive effects of eicosapentaenoic acid on coronary artery disease in patients with peripheral artery disease. Circulation Journal 2010;74(7):1451-7. [CRSREF: 2715709; DOI: 10.1253/circj.CJ-09-0520]
Matsuzaki M, Yokoyama M, Saito Y, Origasa H, Ishikawa Y, Oikawa S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K, Matsuzawa Y; JELIS Investigators. Incremental effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in statin-treated patients with coronary artery disease. Secondary prevention analysis from JELIS. Circulation Journal 2009;73(7):1283-90. [CRSREF: 2715710]
Oikawa S, Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K; JELIS Investigators. Suppressive effect of EPA on the incidence of coronary events in hypercholesterolemia with impaired glucose metabolism: Sub-analysis of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis 2009;206(2):535-9. [CRSREF: 2715711; DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.03.029]
Origasa H, Yokoyama M, Matsuzaki M, Saito Y, Matsuzawa Y; JELIS Investigators. Clinical importance of adherence to treatment with eicosapentaenoic acid by patients with hypercholesterolemia. Circulation Journal 2010;74(3):510-7. [CRSREF: 2715712; DOI: 10.1253/circj.CJ-09-0746]
Saito Y, Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Ishikawa Y, Oikawa S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K; JELIS Investigators. Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis 2008;200(1):135-40. [CRSREF: 2715713; DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.06.003]
Tanaka K, Ishikawa Y, Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Saito Y, Matsuzawa Y, Sasaki J, Oikawa S, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K; JELIS Investigators. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients: subanalysis of the JELIS trial. Stroke 2008;39(8):2052-8. [CRSREF: 2715714; DOI: 10.1161/STROKEAHA.107.509455]
Yamanouchi D, Komori K. Eicosapentaenoic acid as the gold standard for patients with peripheral artery disease? - subanalysis of the JELIS trial -.. Circulation Journal 2010;74(7):1298-9. [CRSREF: 2715715; DOI: 10.1253/circj.CJ-10-0449]
Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y, Oikawa S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K; Japan EPA lipid intervention study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369(9567):1090-8. [CRSREF: 2715716]
Yokoyama M, Origasa H, for the JELIS Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in Japanese patients with hypercholesterolaemia: Rationale, design, and baseline characteristics of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). American Heart Journal 2003;146:613-20. [CRSREF: 2715717]

Lue lisää tutkimuksesta suomeksi