Diabetes: Berberiinin uusi vaikutustapa löydetty

Berberiini on ollut Kiinassa käytössä perinteisenä kansanlääkkeenä diabeteksen hoidossa ainakin 1400 vuotta. Kiinalaiset tutkijat ovat nyt löytäneet uuden vaikutusmekanismin, jolla berberiini tasapainottaa verensokeria. Berberiini ehkäisee ja vaimentaa solun endoplasmakalvoston liiallista stressiä ja parantaa insuliinisignaalin kulkua soluissa. Asian ymmärtäminen edellyttää perehtymistä solun rakenteisiin ja toimintoihin.

Tutkimuksen taustaa

Ihmisen elimistön normaali toiminta (tasapainotila, homeostaasi) edellyttää, että geenit koodaavat oikein uusien proteiinien tuotantoa soluissa. Uudet, vastatuotetut proteiinit eivät ole heti toimintakykyisiä, vaan niiden pitää ensin kypsyä solujen endoplasmakalvostossa eli endoplasmisessa retikulimissa (ER). Siellä ne saavat kolmiulotteisen muotonsa prosessissa, jota kutsutaan nimellä laskostuminen. Siinä aminohappomolekyylien ketjut asettuvat monimutkaiseksi avaruuskuvioksi. Jotta proteiini (esim. insuliini) sopisi vastaanottimeensa (aivan kuin avain sopii lukkoon), tulee proteiinin muodon olla tarkalleen oikea, tarkoin määrätty, muuten proteiini ei toimi. Samoin proteiini toimii vasta-aineensa kanssa vain täsmälleen oikeassa muodossa. Siksi oikea laskostuminen on tärkeää ja laskostumusvirheet ovat terveydelle tuhoisia.

Kymmenet tuhannet proteiinit voivat laskostua väärin. “Jos sinulla olisi kone, joka tuottaisi sattumanvaraisesti proteiineja, saisit vain hyvin harvoin valkuaisaineen, joka pysyisi vakaana pyöreässä ja liukoisessa muodossa" sanoo Cambridgen yliopiston biologi Chris Dobson Naturessa 7.4.2010. Kaikkein pahimpia laskostumusvirheitä on amyloidin muodostuminen aivoissa. Se voi johtaa Alzheimerin tautiin.


Solun rakenteita. 1. Tuma 2. Tuman aukko 3. Karkepintainen endoplasminen retikulumi (Rough endoplasmic retikulumi, RER) 4. Sileäpintainen ER (Smooth endoplasmic reticulum (SER) 5. Ribosomi RER:ssä 6. Kuljetettavia proteiineja 7. Kuljetusrakkuloita 8. Golgin laite 9. Golgin laitteen cis-vaihe 10. Golgin laitteen trans-vaihe 11. Golgin laitteen syvennyksiä (säiliöitä).

Insuliinin biosynteesin varhaisvaiheet tapahtuvat solukalvostolla (ER) ja haiman β-soluilla on erityisen hyvin kehittynyt ja aktiivinen ER. Näin ollen ER-stressi on erityisen haitallinen juuri β-soluille (Diabetes 2002).

ER:llä on tärkeä merkitys proteiinien ja niiden vastaanottimien (reseptorien) synnyssä; tällaisia proteiineja ovat mm. insuliinin ja serotoniinin kuljettajat. Monet seikat voivat häiritä ER:n toimintaa, kuten mikrobi-infektiot, ympäristömyrkyt, vapaiden happiradikaalien aiheuttama hapetusstressi, valkuaisaineiden ja rasvojen sokeristuminen (glykaatio) ja mutanttiproteiinien synty kudoksissa.

ER-stressi tarkoittaa tilaa, jossa proteiinien laskostumistarve ylittää ER:n kapasiteetin. Se voi häiritä solujen normaaleja toimintoja ja aiheuttaa niiden kuoleman. Diabetes, Alzheimerin ja Parkinsonin taudit kuuluvat ER-stressisairauksiin (Fonseca ym. 2007).

ER-stressi, berberiini ja diabetes

Uuden tutkimuksen lähtökohtana oli tieto siitä, että endoplasminen retikulumin (ER) stressi on tärkeä tekijä insuliiniresistenssissä ja haiman insuliinia erittävien beetasolujen toiminnassa. Sopiva ER-stressi auttaa haiman beetasoluja erittämään oikeaan aikaan oikean määrän insuliinia suhteessa veren glukoosipitoisuuteen. Sitä vastoin voimakas, krooninen ER-stressi on haitallista, ja se johtaa beetasolujen turpoamiseen ja sen toimintojen häiriintymiseen ja solujen kuolemaan. Solu turpoaa ja sen sisään syntyy rakkuloita eli vakuoleja. Haiman beetasolu yrittää "henkensä kaupalla" tuottaa lisää insuliinia. Tässä työssä tutkijat selvittivät, voisiko ER:n liiallista stressiä vaimentaa berberiinillä.

Kokeessa käytettiin laboratoriossa viljeltyjä ihmisen maksan syöpäsoluja, joita kutsutaan nimellä Hep G2 cells. Nämä solut ovat sopiva in vitro -malli ihmisen maksasolujen toiminnan tutkimiseen. Hep G2 -soluille aiheutettiin ER-stressi tunikamysiinillä. Ennen sitä soluja käsiteltiin berberiinillä sekä insuliinin kera että ilman. Kokeessa mitattiin glukoosin pitoisuus ja useita ER-stressin osoittimia (ORP150, PERK, ja eIF2alfa). Samoin mitattiin JNK:n aktiivisuus ja insuliinisignaaliproteiiinit (insuliinirepeptorisubstraatti IRS-1 ja AKT).

Tulosten mukaan berberiini vähensi glukoosin tuotantoa. Samoin berberiini vähensi ORP150:n ilmentymistä sekä geeni- että proteiinitasoilla ja esti JNK:n aktivaation. Solujen esikäsittely berberiinillä esti sekä PERKin että eIF2alfan fosforylaation ja vähensi ISR-1:n fosforylaatiota, kun taas IRS-1 tyr -fosforylaatio ja AKT ser (473) -fosforylaatio lisääntyivät huomattavasti.

Johtopäätökset: Berberiinin antidiabeettinen vaikutus Hep G2 -soluissa voi liittyä [liiallisen] ER-stressin lieventymiseen ja insuliinisignaalin kulun parantumiseen.

Wang ZS, Lu FE, Xu LJ, Dong H. Berberine reduces endoplasmic reticulum stress and improves insulin signal transduction in Hep G2 cells. Acta Pharmacol Sin. 2010 Apr 12. PubMed

Fonseca SG, Lipson KL, Urano F. Endoplasmic reticulum stress signaling in pancreatic beta-cells. Antioxid Redox Signal. 2007;9(12):2335-44. Abstract

Schnabel J. Protein folding: The dark side of proteins. Nature 2010;464, 828-829 doi:10.1038/464828a.

Berberiini ja diabetes