Berberiini ja mielenterveys

Berberiini on mainio kasviperäinen luontaistuote täydentäväksi hoidoksi diabetekseen, sydän- ja verisuonitauteihin, ikääntymiseen liittyviin muistihäiriöihin, Parkinsonin ja Alzheimerin tauteihin, masennukseen, skitsofreniaan ja kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön eli maanis-depressiiviseen mielisairauteen. Berberiinin tärkeimpänä etuna on turvallisuus tavanomaiseen lääkitykseen verrattuna.

Masennus

Berberiini lisää serotoniiniin ja dopamiinin tuotantoa
Berberiini lisää merkittävästi serotoniinin tuotantoa aivosoluissa. Eräässä tutkimuksessa lisäys oli 19–53 %, annoksesta riippuen. SSRI-lääkkeethän eivät lisää serotoniinin tuottoa, vaan ainoastaan vähentävät sen kulumista.

Amerikkalainen tutkimuslaitos (Avera Institute for Human Behavioral Genetics, Avera Behavioral Health Center, Sioux Falls, SD) kertoo, että berberiini ja evodiamiini, kumpikin erikseen ja molemmat yhdessä lisäävät serotoniinia tuottavan geenin 5-HTT ilmentymistä. ”Tämä tutkimus antoi vakuuttavaa näyttöä siitä, kuinka kasvisperäiset valmisteet vaikuttavat yhteen kaikkein intensiivisimmin tutkittuun mielenterveyteen vaikuttavaan geeniin, serotoniininkuljettajaan”, kirjoittavat tutkijat Pharmacogenomics-lehdessä (Hu ym. 2011). 

Berberiini lisää myös dopamiinin tuotantoa aivoissa, mikä antaa lisää "virtaa". Tässä mielessä berberiini on jopa parempaa kuin synteettiset masennuslääkkeet.

Vaikutus sigmareseptoreihin
Berberiinin masennusta ehkäisevä ja hoitava vaikutus perustuu osittain sen sitoutumiseen sigmareseptoreihin. Ne löydettiin vuonna 1976 ja niiden merkitystä on tutkittu siitä lähtien erityisesti psykofarmakologiassa. Sigmareseptorit ovat eritoten keskus- ja ääreishermoston solukalvoilla sijaitsevia vastaanottimia (Science 2009), jotka sitovat monia lääke- ja muita yhdisteitä (mm. fluvoksamiini, fluoksetiini, sitaloprami, sertraliini, klorgyliini, venlafaksiini ja imipramiini, berberiini, kokaiini, heroiini, PCP, dextrometorfaani). Sigmareseptoreihin sitoutuvat lääkeaineet ja berberiini ehkäisevät ja hoitavat masennusta. Berberiini ehkäisee myös morfiinin käyttöön (ja sen lopettamiseen) liittyvää masennusta ja ahdistusta (Lee ym. 2012).

Kaksisuuntainen mielialahäirö, skitsofrenia

Berberiinin estää haitallista POP-entsyymiä
Prolyylioligopeptidaasi (POP) on solulimassa vaikuttava seriinipeptidaasi, jota esiintyy laajasti elimistön eri puolilla, muun muassa aivoissa. POPin pitoisuus on suurentunut psykiatrisilla ja muistihäiröistä kärsivillä potilailla. "POP pilkkoo useita muisti- ja oppimistoimintoihin vaikuttavia elimistön omia pieniä aminohappoketjuja, ja se on yhdistetty ikääntymisen lisäksi useisiin eri sairauksiin kuten Alzheimerin ja Parkinsonin tauteihin sekä mielialahäiriöihin", sanoo proviisori Timo Myöhänen (väitöskirjassaan (2008). POPin uskotaan olevan tärkeä hoitokohde neuropsykiatrisissa sairauksissa, kuten masennuksessa, kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä ja skitsofreniassa. Lisäksi POP on liian aktiivinen verenpainetaudissa ja tyypin 2 diabeteksessa, mikä selittää osittain bereberiinin edullisia vaikutuksia näissä tiloissa.

Barcelonalainen tutkijaryhmä käyttää orgaanisen kemian, erityisesti peptidien, tutkimiseen fluori-magneettiresonanssilaitetta (Nuclear Magnetic Resonance, 19F NMR spectroscopy). Työryhmän tutkimusten mukaan berberiinin vaikutusmekanismina mielialahäiriöissä on nimenomaan POPin vaimennus (PowerPoint). Sen tähden berberiini vaikuttaa lupaavalta aineelta neuropsykiatristen häiriöiden hoitoon.

Berberiini estää POPia annoksesta riippuvalla tavalla, joten tämän ravintolisän uskotaan lieventävän taudin oireita. Berberiinin IC50 on verrattain pieni, eli aine vaimentaa tehokkaasti POP-entsyymin aktiivisuutta. Aineen IC50 eli "half maximal inhibitory concentration" ilmoittaa kuinka paljon kyseistä ainetta tarvitaan estämään puolet tutkitun tekijän (tässä tapauksessa POP-entsyymin) biologisesta tai biokemiallisesta toiminnasta.

Berberiini estää psykoosilääkkeiden (koltsapiini, risperidoni) aiheuttamaa rasvan kertymistä soluihin, eli siis lihomista (Hu ym. 2010).

Alzheimerin tauti

Alzheimerin taudissa vaurioituvat ensimmäiseksi asetyylikoliinia välittäjäaineena käyttävät hermosolut. Suuri osa muistin kannalta tärkeistä hermoradoista käyttää juuri asetyylikoliinia välittäjäaineena. Tämän vuoksi asetyylikoliinin vaikutusta lisääviä lääkkeitä käytetään lievän ja keskivaikean Alzheimerin taudin hoidossa. Nämä lääkkeet, asetyylikoliiniesteraasin inhibiittorit, estävät asetyylikoliinin hajoamista elimistössä, jolloin asetyylikoliinin määrä aivoissa lisääntyy. Myös berberiini ja sen johdannaiset toimivat samalla tavoin (Huang ym. 2009; Xiang ym. 2009, Yu ym. 2010, Brunhofer ym. 2012). Berberiini estää myös Alzheimerin taudille tyypillisiä muutoksia, amyloidipaakkuja aivoissa (Wang ym 2010, Jiang ym. 2011, Ji ja Shen 2012, Durairajan ym. 2012, Fawver ym. 2012. Jia ym. 2012, Brunhofer ym.2012). Muiden muassa turkulaiset Åbo Akademin utkijat pitävät berberiiniä lupaavana luonnonaineena taudin ehkäisyyn ja hoitoon (Jung ym. 2009, Shan ym. 2011 Brunhofer ym. 2012). Sen yksi vaikutusmekanismi on solulimakalvoston (endoplasmisen retikulumin) liiallisen stressin ehkäisy. Silloin se ehkäisee amyloidin muodostusta aivosoluissa.

Berberiini ehkäisee solulimakalvoston stressiä

Kalifornian yliopiston tutkimus osoittaa, että D-vitamiinin ja (berberiinille läheistä sukua olevan) kurkumiinin yhdistelmä ehkäisee ja poistaa aivoista Alzheimerin taudille ominaisia paakkuja (plakkeja). Berberiinillä ja kurkumiinilla on monia yhteisiä biokemiallisia ja farmakologisia vaikutuksia, mm. tulehduksen ja syövän ehkäisy. Berberiini suojaa dopamiinia tuottavia aivosoluja tuhoutumiselta (Bae ym. 2013).

Berberiinin etuna on myös se, että aineesta on käyttökokemusta itämaisessa ja Amerikan intiaanien lääketieteessä jo yli 2000 vuotta. Viime vuosina sen vaikutuksia on tutkittu paljon myös länsimaissa, ja tutkimusten tuloksia on julkaistu johtavissa lääketieteen lehdissä ja kansainvälisissä kongresseissa.

Berberiini vaikuttava päiväannos on 1–1,5 grammaa (2–3 tablettia). Berberiini sopii yleensä hyvin yhteen lääkehoidon kanssa tai jopa sen sijasta.

Yhteiskäyttö psyykelääkkeiden kanssa
Berberiini ehkäisee psykoosilääkkeiden (klotsapiinin ja risperidonin) aiheuttamaa lihomista. "Nämä rohkaiset tulokset puoltavat berberiinin yhteiskäyttöä psykoosilääkkeiden kanssa", kirjoittavat Hu ym. 2010). Berberiini inhiboi eräiden mielialalääkkeiden, kuten agomelatiinin (Valdoxan) metaboliaan vaikuttavia sytokromi P450 (CYP) -entsyymejä (CYP1A2). Berberiini inhiboi myös CYP3A4:ää ja P-glycoproteiinia. Nämä seikat on syytä ottaa huomioon.

Turvallisuus: Berberis aristata -kesvista eritetty berberiini on hyvin hyvin turvallista käyttää. Sen LD50 on yli 5 000 mg/kg eli 5 grammaa painokiloa kohti (Joshi PV. ym. 2010).

Kirjallisuutta berberiinistä neuropsykiatriassa ja mielenterveydessä:

Bae J, Lee D, Kim YK, et al. Berberine protects 6-hydroxydopamine-induced human dopaminergic neuronal cell death through the induction of heme oxygenase-1. Molecules and Cells. 2013 Jan 16 Abstract

Lee B, Sur B, Yeom M, et al. Effect of berberine on depression- and anxiety-like behaviors and activation of the noradrenergic system induced by development of morphine dependence in rats. Korean J Physiol Pharmacol. 2012 Dec;16(6):379-86. doi: 10.4196/kjpp.2012.16.6.379. Epub 2012 Dec 10. Free Full Text pdf

Brunhofer G, Fallarero A, Karlsson D, Batista-Gonzalez A, Shinde P, Gopi Mohan C, Vuorela P. Exploration of natural compounds as sources of new bifunctional scaffolds targeting cholinesterases and beta amyloid aggregation: The case of chelerythrine. Bioorg Med Chem. 2012 Nov 15;20(22):6669-79. doi: 10.1016/j.bmc.2012.09.040

Jia L, Liu J, Song Z, et al. Berberine suppresses amyloid-beta-induced inflammatory response in microglia by inhibiting nuclear factor-kappaB and mitogen-activated protein kinase signalling pathways. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2012 Oct;64(10):1510-21. doi: 10.1111/j.2042-7158.2012.01529.x.

Fawver JN, Duong KT, Wise-Scira O, Schall HE, Coskuner O, Zhu X, Colom LV, Murray IV. Probing and Trapping a Sensitive Conformation: Amyloid-β Fibrils, Oligomers, and Dimers. Journal of Alzheimers Disease. 2012 Jul 11. [Epub ahead of print]

Durairajan SS, Liu LF, Lu JH, et al. Berberine ameliorates β-amyloid pathology, gliosis, and cognitive impairment in an Alzheimer's disease transgenic mouse model. Neurobiology of Aging. 2012 Mar 26. Abstract

Ji HF, Shen L. Molecular Basis of Inhibitory Activities of Berberine against Pathogenic Enzymes in Alzheimer's Disease. ScientificWorldJournal. 2012;2012:823201. Free Full Text

Jiang H, Wang X, Huang L, et al. Benzenediol-berberine hybrids: Multifunctional agents for Alzheimer's disease. Bioorg Med Chem. 2011 Oct 8. [Epub ahead of print]

Shan WJ, Huang L, Zhou Q, et al. Synthesis, biological evaluation of 9-N-substituted berberine derivatives as multi-functional agents of antioxidant, inhibitors of acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase and amyloid-β aggregation. Eur J Med Chem. 2011 Oct 5. [Epub ahead of print]

Tolonen M. Berberin – stoffet fra berberisplanter har helbredende evner. Helsemagasinet VOF 5/2011 August. Published online before print. Free Full Text, pdf

Ji HF, Shen L. Berberine: a potential multipotent natural product to combat Alzheimer's disease. Molecules (Basel Switzerland) 2011 Aug 9;16(8):6732-40. PubMed

Hu Y, Ehli EA, Hudziak JJ, Davies GE. Berberine and evodiamine influence serotonin transporter (5-HTT) expression via the 5-HTT-linked polymorphic region. Pharmacogenomics J. 2011 Jun 7. Abstract

Vuddanda PR, Chakraborty S, Singh S. Berberine: a potential phytochemical with multispectrum therapeutic activities. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2010;19(10):1297-1307. PubMed Free Full Text pdf

Yu CJ, Zheng MF, Kuang CX, et al. Oren-Gedoku-to and Its Constituents with Therapeutic Potential in Alzheimer's Disease Inhibit Indoleamine 2, 3-Dioxygenase Activity In Vitro. Journal of Alzheimer´s Disease. 2010 Aug 30. Epub ahead of print

Hu Y, Kutscher E, Davies GE. Berberine inhibits SREBP-1-related clozapine and risperidone induced adipogenesis in 3T3-L1 cells. Phytother Res. 2010;24(12):1831-8. Abstract

Wang ZS, Lu FE, Xu LJ, Dong H. Berberine reduces endoplasmic reticulum stress and improves insulin signal transduction in Hep G2 cells. Acta Pharmacol Sin. 2010 Apr 12. PubMed

Wang WJ, Li DJ, Li J, Zhou WJ. An in vitro study on neuroprotective effects of serum containing Gengnianchun decoction and its main monomers against amyloid beta protein-induced cellular toxicity. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2010 Jan;8(1):67-73. Free Full Text [Chinese)

Ye M, Fu S, Pi R, He F. Neuropharmacological and pharmacokinetic properties of berberine: a review of recent research. The Journal of pharmacy and pharmacology 2009; 61(7) 831-837 Abstract + 2 sivua

Huang L, Shi A, He F, Li X. Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling of berberine derivatives as potent acetylcholinesterase inhibitors. Bioorg Med Chem. 2009 Dec 16; Epub ahead of print

Xiang J, Yu C, Yang F. Conformation-activity studies on the interaction of berberine with acetylcholinesterase: Physical chemistry approach. Progress in Natural Science. 2009 Dec 10;19(12)1721-1725 doi:10.1016/j.pnsc.2009.07.010

Jung HA, Min BS, Yokozawa T, et al. Anti-Alzheimer and Antioxidant Activities of Coptidis Rhizoma Alkaloids. Biol Pharm Bull. 2009;32(8):1433-1438. Free Full Text

Kulkarni SK, Dhir A. Berberine: a plant alkaloid with therapeutic potential for central nervous system disorders. Phytother Res. 2009 Dec 8. Abstract

Kulkarni SK, Dhir A. Expert review of neurotherapeutics. 2009;9(7):1021-34 Abstract

Kulkarni SK, Dhir A. Current investigational drugs for major depression. Expert Opin Investig Drugs. 2009 Jun;18(6):767-88. Abstract

Kulkarni SK, Dhir A. On the mechanism of antidepressant-like action of berberine chloride. Eur J Pharmacol. 2008 Jul 28;589(1-3):163-72. Abstract

Wongbutdee J. Physiological Effects of Berberine. Review. Thai Pharm Health Sci J 2008;4(1):78-83 Free Full Text pdf

Psychoactive compound activates mysterious receptor. Wisconsin-Madison Universityn tiedote 2/2009

Myöhänen T. Distribution of prolyl oligopeptidase and its colocalizations with neurotransmitters and substrates in mammalian tissues. 2008. 101 p. Väitöskirja 2008. Kuopion yliopisto.

Tarrago T, Kichik N, Seguí J, Giralt E. The natural product berberine is a human prolyl oligopeptidase inhibitor. ChemMedChem. 2007 Mar;2(3):354-9. Abstract

Tarragó T, Frutos S, Rodriguez-Mias RA, Giralt E. Identification by 19F NMR of traditional Chinese medicinal plants possessing prolyl oligopeptidase inhibitory activity. Chembiochem 2006 May; 7(5):827-33. Abstract

Hayashi T, Su T-P. Understanding the Role of Sigma-1 Receptors in Psychotic Depression. Psychiatric Times. 2005;22(11) Free Full Text

Bermack JE, Debonnel G. The Role of Sigma Receptors in Depression. Journal of Pharmacological Sciences 2005;97:3, 317-336 Free Full Text

Venäläinen JI, Juvonen RO, Forsberg MM, et al. Substrate-dependent, non-hyperbolic kinetics of pig brain prolyl oligopeptidase and its tight binding inhibition by JTP-4819. Biochem Pharmacol 2002 Aug 1; 64(3):463-71. Abstract