AMPK - adenosiinimonofosfaattiriippuvainen proteiinikinaasi

AMKP on entsyymijärjestelmä, keskeinen solujen energiatalouden ja aineenvaihdunnan tasapainon tunnustelija ja säätäjä, jonka aktiivisuus vähenee monissa aineenvaihduntasairauksissa– luukato, lihavuus, diabetes, sydän- ja verisuonitaudit sekä syöpä – ja kääntäen, AMPK:n aktivointi parantaa niiden ennustetta. AMPK:ta on verrattu aineenvaihdunnan pääkatkaisimeen, joka tunnustelee solujen stressiä ja pyrkii tasapainottamaan sitä. AMPK muodostuu kolmesta alayksiköstä (kuva), joita esiintyy elollisissa olennoissa hiivasta ihmiseen. AMPK:ta on maksassa, aivoissa, lihaksissa ja muissa kudoksissa. AMPK säätää mm. veren sokeri- ja rasvatasapainoa. AMPK:n keskeinen asema aineenvaihdunnassa tekee siitä kiinnostavan kohteen elintasosairauksien ehkäisyssä ja hoidossa. Tällaisia sairauksia ovat mm. lihavuus, insuliiniresistenssi, diabetes, metabolinen oireyhtymä, sydän- ja verisuoni- sekä syöpätaudit. Berberiini on luonnollinen AMPK:n säätäjä, mikä selittää tämän ravintolisän monia hyviä terveysvaikutuksia. AMPK:n aktivointi lisää pitkäikäisyyttä (Salminen ja Kaarniranta 2012) ja estää syövän kasvua ja leviämistä.

 

Kuva. AMPK:lla on keskeinen merkitys aineenvaihdunnassa. AMPK tunnustelee ja korjaa mm. rasva- ja sokeriaineenvaihduntaa sekä lämpötaloutta. Lisäksi AMPK säätää myös luuston aineenvaihduntaa ja ehkäisee mm. luukatoa.

AMPK on toiminnallisesti aktiivinen monissa verisuonten soluissa, mukaan luettuina endoteelisolut, makrofagit ja valtimoiden seinämien sileät lihassolut. Berberiini aktivoi AMPK:ta muun muassa näissä soluissa, mikä selittää berberiinin suotuisia vaikutusia sydän- ja verisuoniterveyteen. AMPK tunnistaa ravintoaineiden puutetta ja AMP/ATP-suhdetta.

AMPK:n aktivoituminen vaikuttaa edullisesti maksaan, jossa se

• tunnustelee solujen stressiä (Bungard ym. 2010)
• stimuloi rasvahappojen hapetusta ja ketogeneesiä
• estää kolesterolin ja triglyseridien synteesiä
• lipogeneesiä (rasvan muodostusta hiilihydraateista)
• ehkäisee luukatoa (osteoporoosia)

Lisäksi AMPK

• estää rasvasolujen (adiposyyttien) lipolyysiä (rasvan hajoamista) ja lipogeneesiä eli rasvan uudismuodostusta
• stimuloi lihassoluissa rasvahappojen palamista
• stimuloi sokerin sisäänottoa lihassoluihin
• säätää insuliinin eritystä haiman beeta-soluissa
• lisää insuliiniherkkyyttä (inkretiinien tavoin)
• edistää valtimoiden endoteelin toimintaa (Diabetes 2009)
• estää syöpäsolujen kasvua (mm. multippelia myelomaa)
• lisää pitkäikäisyyttä (Mair ym. 2011).

AMPK:n toiminta pähkinänkuoressa
Diabetes heikentää kaikkien ravintoaineiden (mm. rasvahappojen) hapetusta ja vähentää niistä saatavaa ATP:n (adenosiinitrifosfaatin) määrää. Tällöin solujen energian saanti vähenee. AMPK:n aktivointi liikunnalla, lääkkeillä ja ravintolisillä (berberiini, ubikinoni) korjaa tilannetta ja ehkäisee diabeteksen lisätautien riskiä ja jarruttaa niiden etenenemistä. Ubikinonin puute, joka on yleistä muun muassa statiinien käyttäjillä ja fibromyalgiaa ja kroonista väsymysoireyhtymää potevilla, inaktivoi AMPK:ta. Runsas ja säännöllinen alkoholin käyttö inaktivoi AMPK:ta, mikä huonontaa mm. insuliiniherkkyyttä ja sitä kautta sokerin aineenvaihduntaa (Fen ym. 2010).

AMPK on aineenvaihdunnan "pääkatkaisija", joka tunnustelee ja säätää useita solunsisäisiä järjestelmiä (Hardie 2011), mukaan luettuina sokerin otto soluun, rasvahappojen beeta-oksidatio sekä sokerinkuljettaja-4:n (GLUT4) ja mitokondrioiden biogeneesi. AMPK on solujen sisäinen tunnistin, sensori, joka aistii AMP/ATP-suhteen (adenosiinimono- ja trifosfaatin suhteen) vaihtelut levossa ja kuormituksessa. Lihastyön aikana AMP lisääntyy ja ATP vähenee, mikä saa aikaan AMPK:n aktivoitumisen kinaasikompleksin (AMPKK) avulla tai fosforyloitumalla. Myös AMPKK on kolmen proteiinin muodostama kompleksi. Liikuntapyrähdyksen aikana AMKP:n aktiivisuus lisääntyy, jolloin lihas kokee metabolista stressiä ja sen ATP:n tarve kasvaa. Aktivoitumalla AMPK lisää solun energiatasoa estämällä anabolisia energiaa kuluttavia teitä (rasvahappojen ja proteiinien synteesiä, ym.) ja stimuloimalla energiaa tuottavia, katabolisia teitä (rasvahappojen hapettumista, sokerin kuljetusta ym.).

Kun hiiren AMPK:n aktiviteettia estetään lääkkeellä, eläin syö vähemmän ja laihtuu. Kun AMPK:n aktiviteettiä lisätään (AICAR:lla), hiiret syövät enemmän ja lihovat. Vuonna 2001 osoitettiin, että tyypin 2 diabeteksen peruslääke metformiini aktivoi AMPK:ta, jolloin maksa tuottaa vähemmän sokeria (glukoneogeneesissä) ja insuliiniresistenssi lihaksissa vähenee. Toisin sanoen, insuliiniherkkyys lisääntyy ja veren sokeritasapaino paranee. Metformiini ei kuitenkaan aina riitä yksinään. Liikunta ja ravintolisät tulevat apuun.

AMPK:n aktivaation edut sokeriaineenvaihdunnassa
Metformiinin ja tiatsolidinedionien lisäksi myös berberiini ja liikunta aktivoivat AMPK:ta, jolloin insuliiniherkkyys paranee. Berberiini (ravintolisä) tehostaa synergisesti mainittujen diabeteslääkkeiden vaikutusta, jolloin lääkettä tarvitaan vähemmän ja sivuvaikutusten riski pienenee. Lihassupistus hydrolysoi ATP:tä, jolloin syntyy ADP:tä. Se tuottaa uudelleen ATP:tä ja AMP:tä luovuttamalla fosforiryhmän toiselle ADP-molekyylille. Kun lihaksen supistuessa syntyy AMP:tä, kasvaa AMP/ATP-suhde, jonka AMPK aistii ja sen seurauksena itse aktivoituu.

Aktivoituna AMPK voi lisätä ATP:n tuotantoa mitokondrioissa stimuloimalla rasvahappojen hapetusta fosforylaation kautta ja inaktivoimalla asetyylikoentsyymi-A-karboksylaasia (ACC). Fosforylaatiossa proteiinin tyrosiini- tai seriiniaminohappoon liitetään fosfaattiryhmä. Fosforylointi yleensä aktivoi tai inhiboi kohdeproteiinin, joka voi olla esimerkiksi jonkun metaboliareitin entsyymi, fosfataasi (poistaa fosfaattiryhmiä eli defosforyloi proteiineja) tai seuraavan tason proteiinikinaasi, joka puolestaan fosforyloi uusia proteiineja.

AMPK on kiinnostava farmakologinen kohde tyypin 2 diabeteksen hoidossa, sillä tämän entsyymin (AMPK:n) aktivaatio vähentää sokerin tuotantoa (glukoneogeneesiä) maksassa ja lisää gukoosin siirtoa verestä lihaksiin sekä in vitro että in vivo. Tämä selittää paljolti myös diabeetikkojen hyvä kokemuksia berberiinin käytöstä ravintolisänä.

AMPK liikunnassa ja urheilussa
Lyhytaikaisessa spurtissa ja pitkäkestoisessa treenauksessa lihaksen AMPK:n aktiivisuus lisääntyy samalla kun äärimmäinen ATP:n tarve ja tuotto aiheuttavat lihaksessa metabolisen stressin. AMPK:n aktivaatio lisää solun energiatasoa estämällä anaerobisia energiaa kuluttavia tapahtumia (mm. rasvahappojen ja proteiinien synteesiä) ja stimuloimalla energiaa tuottavia, katavbolisia tapahtumia (rasvahappojen hapetusta, sokerinkuljetusta ym.). Mitokondrioiden biogeneesi ja toimintakapasiteetti lisääntyvät, glykogeenin, glukoosikuljettajien (GLUT4) ja heksokinaasi II:n lisääntyvät aktivoituneen AMPK:n välityksellä. Lisäksi AMPK parantaa verenvirtausta – ja siten hapen saantia – treenatussa lihaksessa.

Nämä sopeutumismuutokset ovat seurausta AMPK:n hetkellisestä tai pysyvästä aktivoitumisesta, joka johtuu AMP/ATP-suhteen noususta liikunta- tai urheilusuorituksen ja harjoittelun aikana.

Lyhytkestoisessa spurtissa AMPK auttaa supistuvaa lihasta sopeutumaan lisääntyneeseen energian tarpeeseen lisäämällä heksokinaasi II:n ilmentymistä ja GLUT4:n siirtymistä solukalvoille ja auttamaa niissä sokerin ottoa soluihin ja stimuloimalla sokerin hajoamista (glykolyysiä). Kun liikuntasuoritus kestää pitkään AMPK ja muut signaalit osallistuvat hapetusreaktioihin (glykolyysin vastakohtana).

Lihavuuden, diabeteksen, sydän- ja verisuonitautien ja niiden lisäsairauksien ehkäisyn ja hoidon kannalta on kiinnostavaa, että kaksi hormonia, adiponektiini ja leptiini säätävät AMPK:n aktiivisuutta. Molemmat hormonit lisäävät rasvahappojen ja sokerin (glukoosin) polttoa (oksidaatiota) aktivoimalla AMPK:ta.

AMPK ja rasva-aineenvaihdunta
Liikunta tehostaa rasvahappojen aineenvaihduntaa (palamista), mikä tuottaa soluille energiaa. Pitkissä ja raskaissa kilpailuissa, kuten Giro Italia ja Ranskan ympäriajo, pyöräilijät saavat suuren osan energiasta polttamalla rasvaa. AMPK osallistuu rasvan polttoon fosforyloimalla ja inaktivoimalla asetyyli-koentsyymi-A-karboksilaasia (ACC). Se muuttaa asetyylikoentsyymi-A:ta (asetyyli-CoA) malonyylikoentsyymi A:ksi (malonyyli-CoA), joka on karnosiini-parmitoyylitransferaasin (CPT-1) estäjä. CPT-1 kuljettaa rasvahappoja mitokondrioihin hapetettavaksi. Niinpä ACC:n esto lisää rasvahappojen kuljetusta ja hapetusta. AMPK säätää malonyyli-CoA-dekarboksylaasia (MCD), joka vähentää malonyyli-CoA:ta. MCD on ACC:n vastavaikuttaja, joka dekarboksyloi malonyyli-CoA:ta asetyyli-CoA:ksi, jolloin malonyyli-CoA väheneeja CPT-1 ja rasvahappojen hapetus lisääntyvät.

AMPK on tärkeä tekijä myös maksan rasva-aineenvaihdunnassa. AMPK fosforyloi ja inaktivoi kolesterolisynteesin avainentsyymiä 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-CoA-readuktaasia (HMGR). Se muuntaa 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA:n (jota valmistetaan asetyyli-CoA:sta) mavalonihapoksi, joka sitten monen välivaiheen kautta muuttuu kolesteroliksi. AMPK siis osallistuu maksassa kolesterolisynteesin ehkäisyyn. Tämä selittää osaltaan sitä, miksi berberiini ravintolisänä (1–1,5 g/vrk) alentaa veren kohonnutta kolesterolipitoisuutta.

AMPK ja sokerin kuljetus verestä lihassoluihin
Insuliini on haiman erittämä hormoni, joka säätää veren ja koko elimistön sokeritasapainoa. Verensokerin noustessa haiman Langerhansin saarekkeet alkavat erittää ja vapauttaa insuliinia. Vapauttaminen tapahtuu kahdessa vaiheessa. Insuliinilla on monia vaikutuksia, joista yksi on helpottaa glukoosin sisäänottoa soluihin sokerinkuljettajan (GLUT4:n) avulla. Verensokerin noustessa GLUT4:n määrä veressä lisääntyy. Fyysisessä kuormituksessa (liikunta, urheilu, raskas lihastyö) verensokeri ei nouse välttämättä, eikä insuliinin eritys silloin aktivoidu. Siitä huolimatta lihakset kykenevät ottamaan sokeria soluihinsa ja tuottamaan siitä energiaa. AMPK näyttää olevan vastuussa ainakin osittain tästä kuormituksen aiheuttamasta glukoosin sisäänotosta lihassoluihin. Kuormituksen aikana GLUT4 lisääntyy solukalvoilla, mutta vähenee mitokondrioiden kalvoilla. Tästä on päätelty, että kuormitus helpottaa rakkuloiden (vesikkeleiden) erittämän GLUT4:n siirtymistä solukalvoille. Akuutti kuormitus lisää GLUT4:n siirtymistä, kun taas kestävyysliikunta lisää elimistön käytettävissä olevan GLUT4-proteiinin kokonaismäärää. Lihaksen sähköärsytys ja AICARin anto injektiona lisäävät AMPK:n aktivoitumista, sokerin ottoa soluihin ja GLUT4:n siirtymistä (translokaatiota) solukalvoille. Näin fyysisen kuormituksen aiheuttama glukoosin lisääntynyt otto soluihin liittyy AMPK:hon. AICAR-ruiskeiden toistuva anto lisää GLUT4-proteiinin kokonaismäärää lihassoluissa, mikä tehostaa energian tuotantokykyä simuloiden kestävyysharjoituksen vaikutuksia. Tästä syystä AICARin käyttö urheilussa julistettiin dopingiksi vuonna 2009.

Kaksi proteiinia on välttämättömiä GLUT4:n ilmentymiselle – myosyytti-enhancer-factor (MEF2) ja GLUT-enhancer-factor (GEF) (enhance = lisätä, tehostaa). AMPK fosforyloi suoraan GEF:ää, mutta ei aktivoi MEF2:ta. AICAR-hoito sitä vastoin lisää kummankin proteiinin siirtymistä tumaan ja myös kummankin kiinnittymistä GLUT4-promoottorialueeseen (promoottori on DNA:n alue, joka helpottaa tietyn geenin transkriptiota).

Hiilihydraattien aineenvaihduntaan liittyy myös entsyymi nimeltään heksokinaasi. Se katalysoi suurienergiaisen fosfaattiryhmän siirtymistä ATP-molekyylistä glukoosiin. Glykolyysin ensimmäisessä vaiheessa heksokinaasi fosforyloi 6-hiilisokeria, joka useimmiten on rypälesokeri eli glukoosi. Tällöin syntyy glukoosi-6-fosfaattia. Fosforylaatio estää sokeria pääsemästä ulos solusta, ja muuttamalla fosforylaatiossa glukoosimolekyylin rakennetta solulle tulee mahdollisuus ottaa lisää sisään glukoosia. AICAR-hoito lisää heksokinaasi II transkriptiota sekä punaisissa että valkeissa lihassäikeissä. Toistuvat AICAR-injektiot lisäävät proteiinin heksokinaasi II:n kokonaismäärää rotan luurankolihaksessa.

AMPK ja mitokondriot
Mitokondriot ovat solujen pienoisvoimalaitoksia, jotka tuottavat energiaa. Glukoosi siirtyy mitokondrioihin poltettavaksi energiaksi. Ensin siitä muodostuu sytoplasmassa glykolyysissä palorypälehappoa (pyruvaattia), jonka jälkeen se siirtyy mitokondrioihin. Siellä se hapetetaan asetyyli-CoA:ksi, joka siirtyy Krebsin syklukseen (solun hengitysketjuun). Oksidatiivisessa fosforylaatiossa hapetetaan NAHD ja FAD2 (fatty acid desaturase 2), ja happo pelkistyy. Tämä prosessi tuottaa protonigradientin (protoni = vetyioni), jota tarvitaan ATP-syntetaasin käyttövoimana ja ATP:n tuotantoon. Tämä prosessi tuottaa energiaa solun tarpeisiin, ja koska ATP on välttämätöntä lihaksen supistumiselle, myös mitokondriot ovat sille välttämättömiä.

Kuormituksessa mitokondrioiden entsyymit (sytokromi c, sukkinaattidehydrogenaasi, malaattidehydrogenaasi, ketoglutaraattidehedrogenaasi ja sitraatisyntetaasi) lisääntyvät ja aktivoituvat. AICAR stimuloi AMPK:ta, mikä lisää sytokromia C:tä ja aminolevulinatisyntetaasia (ALAS), joka osallistuu hemin tuotantoon. AICAR-injektio lisää myös malaattidehydrogenaasia ja sukkinaattidehydrogenaasia, samoin kuin sitraattisyntetaasin aktiivisuus.

Entsyymi nimeltään peroksisomin proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 säätää geenejä, jotka osallistuvat mitokondrioiden biogeneesiin, rasvahappojen hapetukseen ja sokerin synteesiin (glukoneogeneesiin) maksassa. Voidakseen tehdä kaikkea tätä se tarvitsee transkripriotekijöiden aktiivisuutta. Tällaisia tekijöitä ovat mm. nukleaarinen hengitystekijä 1 (nuclear respiratory factor 1 eli NRF-1), myosyyttiä lisäävä tekijä 2 (myocyte enhancer factor 2 eli MEF2), isäntäsolutekijä (host cell factor eli HCF). Sillä on myös positiivinen palautelenkki (positive feedback loop), joka lisää sen omaa ilmentymistä. Toisin sanoen PGC-1; lisää itse itseään. Sekä MEF2 että CRE (camp response element) ovat välttämättömiä lihassupistuksen aikaansaamalle PGC-1:n promoottorin aktiivisuudelle. AMPK:ta tarvitaan lisäämään PGC-1:n ilmentymistä lihassolussa kun sen kreatiini vähenee.

AMPK säätää sellaisten geenien ilmentymistä, jotka osallistuvat luurankolihasten energia-aineenvaihduntaan toimimalla yhteistyössä toisen metabolisen tunnistimen (kytkimen tai sensorin) SIRT1:n kanssa. Se on NAD1-riippuvainen tyypin III desasetylaasi -entsyymi (tai -geeni). AMPK lisää SIRT1:n aktiivisuutta nostamalla solun NAD1-pitoisuutta, mikä johtaa deasetylatioon ja SIRT1:n kohteiden modulaatioon. Tällaisia kohteina ovat m. FOXO1 ja FOXO3. AMPK:n aiheuttama SIRT1.n deasetylatio näissä kohteissa selittää monia AMPK:n ja SIRT1:n biologisia vaikutuksia energia-aineenvaihdunnassa. Mielenkiintoista on se, että myös karnosiini aktivoi SIRT1:tä! SIRT1 tukee AMPK:n kykyä lisätä soluhengitystä mitokondrioissa.

Sirtuiini (SIRT1) parantaa muistia ja oppimiskykyä

AMPK ja luuston aineenvaihdunta
AMPK stimuloi uutta luukudosta tuottavien osteoblastien erilaistumista ja lisääntymistä (proliferaatiota). Berberiini ja mut AMPK:n aktivaattorit voivat siten ehkäistä luukatoa (osteoporoosia) (Lee ym. 2010). Raportti vahvistaa siten Bostonin yliopiston tutkimusta, jonka mukaan berberiini voi ehkäistä luukatoa.

AMPK on energian puutteessa kriittinen mitokondrioiden biogeneesin säätäjä. Suomeksi tämä merkitsee sitä, että energian puutostilassa solut lisäävät mitokondrioiden uudistuotantoa. Vielä ei täysin tunneta mitokondrioiden geenien ekspressiota (ilmentymistä) joko suoraan tai fosforylaatiota lisäämällä. [Huom! mitokondrioilla on oma genominsa, joka on peritty äidiltä.]

Medical Biochemistry 2009

Kirjallisuutta:

Chang W, Zhang M, Li J, et al.  Berberine improves insulin resistance in cardiomyocytes via activation of 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase. Metabolism. 2013 Mar 25. doi:pii: S0026-0495(13)00054-1. 10.1016/j.metabol.2013.02.007

O'Neill LAJ, Hardie DG. Metabolism of inflammation limited by AMPK and pseudo-starvation Nature 2013;493, 346-355 doi:10.1038/nature11862

Park JJ, Seo SM, Kang SB, et al. Berberine inhibits human colon cancer cell migration via AMP-activated protein kinase-mediated downregulation of integrin β1 signaling. Biochemical and Biophysical Research Commununications. 2012 Aug 25. Epub ahead of print

Salminen A, Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing Research Reviews. 2012;11(2):230–41. Free Full Text

Wang Q, Zhang M, Liang B, et al. Activation of AMP-Activated Protein Kinase Is Required for Berberine-Induced Reduction of Atherosclerosis in Mice: The Role of Uncoupling Protein 2. PLoS One. 2011;6(9):e25436. Epub 2011 Sep 27. Free Full Text pdf

Li Y, Wang P, Zhuang Y, et al. Activation of AMPK by berberine promotes adiponectin multimerization in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett. 2011 Apr 29. PubMed

Mair W, Morantte I, Rodrigues APC, et al. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Letter. Nature 470, 404-408 (16 February 2011) doi:10.1038/nature09706

Hardie DG. Sensing of energy and nutrients by AMP-activated protein kinase. American Journal of Clinical Nutrition. 2011 Feb 16. Epub ahead of print

Zhang Q, Xiao X, Feng K, et al. Berberine Moderates Glucose and Lipid Metabolism through Multipathway Mechanism. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2011, Article ID 924851, 10 pages doi:10.1155/2011/924851 Free Full Text pdf

López M, Varela L, Vásquez MJ, et al. Hypothalamic AMPK and fatty acid metabolism mediate thyroid regulation of energy balance. Nature Medicine 2010;16:1001–1008 doi:10.1038/nm.2207

Lee YS, Kim YS, Lee SY, et al. AMP kinase acts as a negative regulator of RANKL in the differentiation of osteoclasts. Bone. 2010 Aug 6. Epub ahead of print

Bungard D, Fuerth BJ, Zeng PY et al. Signaling Kinase AMPK Activates Stress-Promoted Transcription via Histone H2B Phosphorylation. Science. Published Online July 15, 2010 DOI: 10.1126/science.1191241 Physorg.com

Hwang JT, Kwon DY, Yoon SH. AMP-activated protein kinase: a potential target for the diseases prevention by naturally occurring polyphenols. N Biotechnol. 2009 Oct 1;26(1-2):17-22. Abstract

Gruzman A, Babai G, Sasson S. Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK) as a New Target for Antidiabetic Drugs: A Review on Metabolic, Pharmacological and Chemical Considerations. Rev Diabet Stud. 2009 Spring;6(1):13-36. Abstract

Cantó C, Auwerx J. PGC-1alpha, SIRT1 and AMPK, an energy sensing network that controls energy expenditure. Curr Opin Lipidol. 2009 Apr;20(2):98-105. Abstract

Cantó C, Gerhart-Hines Z, Feige JN et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD(+) metabolism and SIRT1 activity. Nature 2009 doi:10.1038/nature07813

Wang Y, Huang Y, Lam KSL, et al. Berberine prevents hyperglycemia-induced endothelial injury and enhances vasodilatation via adenosine monophosphate-activated protein kinase and endothelial nitric oxide synthase. Cardiovascular Research 2009; 82, 484–492 Full Free Text

Jeong HW, Hsu KC, Lee JW, et al. Berberine suppresses proinflammatory responses through AMPK activation in macrophages. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;296(4):E955-64. Abstract

Kim WS, Lee YS, Cha SH, Berberine improves lipid dysregulation in obesity by controlling central and peripheral AMPK activity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;296(4):E812-9. Abstract

Liang KW, Yin SC, Ting CT, Berberine inhibits platelet-derived growth factor-induced growth and migration partly through an AMPK-dependent pathway in vascular smooth muscle cells.Eur J Pharmacol. 2008;590(1-3):343-54. Abstract

Zhou L, Wang X, Shao L,, et al. Berberine Acutely Inhibits Insulin Secretion from β-Cells through 3',5'-Cyclic Adenosine 5'-Monophosphate Signaling PathwayEndocrinology. Endocrinology 2008;149:9 4510-4518 Free Full Text

Yin J, Zhang H, Ye J. Traditional chinese medicine in treatment of metabolic syndrome. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2008;8(2):99-111. Review.

Zhou L, Wang X, Shao L, et al. Berberine acutely inhibits insulin secretion from beta-cells through 3',5'-cyclic adenosine 5'-monophosphate signaling pathway. Endocrinology. 2008 Sep;149(9):4510-8. Abstract

Turner N, Li JY, Gosby A, et al. Berberine and its more biologically available derivative, dihydroberberine, inhibit mitochondrial respiratory complex I: a mechanism for the action of berberine to activate AMP-activated protein kinase and improve insulin action. Diabetes. 2008;57(5):1414-8. Free Full Text

Kim SH, Shin EJ, Kim ED, et al. Berberine activates GLUT1-mediated glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes. Biol Pharm Bull. 2007;(11):2120-5. Full Free Text

Cheng Z, Pang T, Gu M, et al. Berberine-stimulated glucose uptake in L6 myotubes involves both AMPK and p38 MAPK. Biochim Biophys Acta. 2006;1760(11):1682-9. Abstract

Lee YS, Kim WS, Kim KH, et al. Berberine, a natural plant product, activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states. Diabetes. 2006;55(8):2256-64. Free Full Text

Brusq JM, Ancellin N, Grondin P, et al. Inhibition of lipid synthesis through activation of AMP kinase: an additional mechanism for the hypolipidemic effects of berberine. J Lipid Res. 2006 Jun;47(6):1281-8. Full Free Text

Kuvagalleria: AMKP aineenvaihdunnassa
AMPK-kirjallisuutta Naturessa
AMPK Wikipediassa englanniksi