Isoprostaanit ja isofuraanit

Isoprostaanit (IsoPs) ja isofuraanit ovat elimistössä syntyviä prostaglandiinien kaltaisia yhdisteitä (isomeerejä), joita syntyy syklo-oksigenaasin (COX) avulla hapettumalla solukalvojen fosfolipideistä, niiden rasvahapoista ja lipoproteiineista. Isoprostaaneja on useita eri luokkia. F2-isoprostaanit ja isofuraanit aiheuttavat ja ylläpitävät hapetusstressiä, tulehdusta ja syöpää, kun taas EPA-rasvahaposta syntyvät F3- ja A3/J3-isoprostaanit vaikuttavat päinvastoin. DHA:sta syntyy hermoille myrkyllisiä F4-isoprostaaneja. EPA estää COX-entsyymejä, mikä myös vähentää F2:n syntyä. Isoprostaanien ja isofuraanien löytyminen selittää uudella tavalla useimpien kroonisten sairauksien syntyä ja kulkua. Haitallisten isoprostaanien syntyä voidaan ehkäistä terveellisellä ruokavaliolla ja ravintolisillä, erityisesti E-EPA-kalaöljyllä.

Johdanto

Isoprostaanit eli isoprostanoidit kuuluvat suureen ryhmään aineenvaihdunnassa syntyviä yhdisteitä, joita kutsutaan yhteisnimellä eikosanoidit. Morrow työryhmineen löysi ensimmäiset isoprostaanit (F2-isoprostaanit, F2-IsoP) vuonna 1990. Isoprostaaneja syntyy kudoksissa, kun vapaat radikaalit hapettavat COX-tietä solukalvojen arakidonihappoa (AA), EPAa ja DHA:ta (Lawson ym. 2006, Crakowski ja Durand 2006, Roberts ja Milne 2009, Leung ym. 2014). Vapaat radikaalit pommittavat solukalvojen fosfolipidejä ja irrottavat niiden Sn2-asemasta tyydyttymättömiä rasvahappoja. Irronneen rasvahapon laatu (omega-3, omega-6 tai joku muu) ja rasvahapon vetyatomin sijainti ratkaisevat sen minkälaisia isoprostaaneja radikaalit tuottavat. Tohtori Barry Halliwellin työryhmä osoitti jo vuonna 1997, että EPA-rasvahaposta syntyy kudoksissa hyödyllisiä F3-isoprostaaneja (Nourooz-Zadeh ym. 1997). Seuraavana vuonna työryhmä osoitti, että DHA:sta puolestaan syntyy myrkyllisiä F4-isoprostaaneja. F2- ja F4-isoprostaanit ovat haitallisia erityisesti aivoille, F3-isoprostaanit taas ovat hyödyllisiä.

Havainto selittää sitä, että omega-3-rasvahapoilla on elimistössä erilaisia tehtäviä ja vaikutuksia. EPA (E-EPA) on tehokas masennuksen, kaksisuuntaisen mielialahäiriön (maanis-depressiivisen mielitaudin) ja skitsofrenian hoidossa, kun taas DHA näyttää olevan tässä suhteessa tehoton. Pelkästään F2-isoprostaaneja tunnetaan jo yli 60 kappaletta. Ne kiertävät veriplasman mukana kaikkialle elimistöön ja voivat siten vahingoittaa minkä tahansa elimen tai kudoksen solukalvoja.

Kuva. F-, D- ja E-renkaan isoprostaaneja syntyy aivosoluissa (neuroneissa) dokosaheksaeenihaposta (DHA) ja kaikissa muissa soluissa arakidonihaposta (AA). Liika AA tuottaa tervedelle haitallisia isoprostaaneja, kun taas EPA-rasvahappo ehkäisee niitä. Siksi kudosten ihanteellinen AA/EPA-suhde (enintään 3:1, mieluiten < 2:1) on terveydelle tärkeä.

Isoprostaanien mittaus seerumista on tarkin tapa arvioida elimistö hapetusstressin määrää. Hapetusstressillä ja isoprostaaneilla on tärkeä merkitys useimpien kroonisten sairauksien synnyssä ja kulussa (mm. astman, autismin, kroonisen väsymyksen (Kennedy ym. 2005) masennuksen, munuaistautien, neurologisten sairauksien mm. diabeteksen, ALS-taudin, Alzheimerin, Huntingtonin ja Parkinsonin tautien , sydän- ja verisuonitautien ja syövän). F 2 ja E2-isoprostaanit supistavat valtimoita ja vaikeuttavat verenkiertoa ja hapensaantia. Aivoissa syntyy DHA:n hapettuessa aivoissa itsestään F4-isoprostaaneja, joiden katsotaan olevan syypäitä hermostoa rappeuttaviin tiloihin (muistin heikkeneminen, dementia), kun taas EPAsta syntyvät F3-isoprostaanit näyttävät suojaavan niiltä (lue lisää). 8-epi-prostaglandiini F2a (8-EPI) aktivoi verihiutaleita kokkaroitumaan veritulpaksi, supistaa valtimoita ja vaikeuttaa verenkiertoa ja kudosten (mm. aivojen) hapensaantia. Se on koholla mm. raskausmyrkytyksessä eli pre-eklampsiassa (väitöskirja). Uuden tutkimuksen mukaan pre-eklampsiassa virtsan isoprostaanien pitoisuus on 5-kertainen normaaliin verrattuna ja antioksidanttien nauttiminen vähentää sitä kolminkertaisesti.

Tutkimukset puoltavat E-EPAn [E-EPA] ja antioksidanttien suosittamista kaikille raskaana oleville naisille.

Kroonisten ei-tarttuvien sairauksien syntyä ja niiden kulkua – ja ehkäiseviä toimia – ei voi ymmärtää tuntematta eikosanoidien ja erityisesti isoprostaanien maailmaa. Valitettavasti se on useimmille lääkäreillekin vielä täysin tuntematon.

Tupakoinnin vaikutus isoprostaaneihin
F2-isoprostaanien lisääntyminen ihmisessä havaittiin ensimmäisenä tupakoitsijoilla. Lopettamisen jälkeen pitoisuudet alkavat laskea kahdessa viikossa ja asettuvat kuukaudessa tupakoimattomien tasolle. Tupakoivan odotavan äidin isoprostaanit siirtyvät napaveren välityksellä sikiöön. Tupakoivien äitien vastasyntyneiden lasten isoprostaanipitoisuudet ovat 2-kertaiset tupakoimattomiin verrattuina. Tulos merkitsee sitä, että tupakoivan äidin sikiö ja vauva ovat alttiina rasvojen härskiintymiselle (lipideroksidaatiolle).

Isoprostaaneja voidaan mitata ihmisestä

Isoprostaanit ovat siis "uusi" luokka erittäin reaktiivisia molekyylejä, jotka muodostavat kudoksia vanhentavia, proteiinien välisiä ristisidoksia ja proteiiniaddukteja, joita on mitattu aivoja rappeuttavia tauteja sairastavien ihmisten aivoista. Isoprostaaneja voidaan mitata seerumista, plasmasta, uloshengitysilmasta, keuhkojen eritteistä, selkäydinnesteestä, sapesta, siemennesteestä ja virtsasta. Tulos antaa hyvän käsityksen elimistön hapetusstressin voimakkuudesta ja ihmisen antioksidanttien tarpeesta. Terveiden ihmisten 8-EPI-pitoisuus plasmassa on 5–50 pg/ml ja virtsassa 500–3000 pg/g (urinary creatinine). Pitoisuus nousee merkittävästi hapetusstressin aikana. Isoprostaanien mittaustuloksilla on myös ennustearvoa erityisesti syöpä-, sydän- ja verisuonitaudeissa (Kantor ym. 2013, Kaikkonen ym. 2013).

Virtsaan erittyvä F2-IsoP:n metaboliitti 15-F2t-IsoP-M saattaa olla herkempi elimistön hapetusstressin osoitin kuin itse isoprostaani F2-IsoPs, ilmenee uudesta tutkimuksesta (Dorjgochoo ym. 2012).

Antioksidantit ja E-EPA estävät isoprostaaneja

Isoprostaanit ovat hapetusstressin osoittimia, markkereita. Antioksidantit (esim. karnosiini) ja E-EPA puolestaan estävät myrkyllisiä isoprostaaneja ja vaimentavat siten hapetusstressiä ja kroonista tulehdusta (inflammaatiota). E-vitamiinin tarve tähän tarkoitukseen vain on paljon suurempi (3200 mg/vrk) kuin viranomaissuositus (10–15 mg/vrk) (Roberts II ym. 2007). Kalaöljy,ravintokuitu, glukosamiini, kondroitiini ja ubikinoni ehkäisevät ja vaimentavat isoprostaaneja ja DNA-vaurioita, mikä on tärkeää syöpä- ja sydäntautien ehkäisyssä ja hoidossa (Kantor ym. 2013).

Kuopion ja ulkomaalaisten yliopistojen yhteistutkimuksessa omega-3-rasvahapot vähensivät koehenkilöiden haitallisia isoprostaaneja (Nälsen ym. 2006). Japanilaisten reumalääkärien mukaan SLE-potilaan virstan "pahat" isoprostaanit vähenevät merkitsevästi kun heille annetaan E-EPAa 1 800 mg/vrk. Myös E-vitamiini vaimentaa tehokkaasti monia "pahoja" isoprostaaneja ja suojaa siten verisuonia (Milatovich ym. 2003). Runsas E-vitamiini saanti vähentää Parkinsonin taudin riskiä 20 %, ilmeisesti juuri isoprostaanien aineenvaihdunnan kauta. Vesi- ja rasvaliukoisten antioksidanttien yhdistelmä on todennäklisesti vielä tehokkaampi, sillä esimerkiksi C-vitamiini pelkistää hapettuneen E-vitamiinin takaisin pelkistyskykyiseksi. Karnosiini toimii kudoksissa universaalina, versatiilina antioksidanttina, joka vaimentaa tulehdussytokiineja ja F2- ja F4-isoprostaaneja, etenkin aivoissa. Tutkimuksen mukaan kasvis- ja hedelmävoittoinen ruokavalio vähentää haitallisten F2-isoprostaanien syntyä kudoksissa. Niiden määrä on lisääntynyt ylipainoisilla ihmisillä.

Tärkein F2-isoprostaanien syntyä ehkäisevä aine näyttää olevan kalaöljyn EPA-rasvahappo, koska se toimii antioksidanttina sekä suoraan arakidonihapon vastavaikuttajana (Song ym. 2009). Lisäksi EPA vaimentaa solukalvon rasvahappojen (mm. DHA:n) hajoamista ja hapettumista ja sen muuttumista isoprostaaneiksi. DHA (22:6n-3) on hyvin herkästi itsestään hapettuva (auto-oksidatiivinen) rasvahappo, koska siinä on kuusi kaksoissidosta. Hapettuneesta DHA:sta muodostuu F4-isoprostaaneja, jotka ovat myrkkyä hermosoluille (neuroneille). F2- ja F4-isoprostaanit haittaavat mm. valkuaisaineiden, esimerkiksi välittäjäaineiden synteesiä ja toimintaa. Koska aivosoluissa on luonnostaan runsaasti arakidonihappoa (AA) ja DHA:ta, ne hapettuvat herkästi isoprostaaneiksi (ellei läsnä ole riittävästi karnosiinia antioksidanttina), joita kutsutaankin myös nimellä neuroprostaanit tai neuroketaalit. Erityisen myrkyllisiä ns. "stealth toxins" ovat F4-neuroprostaanit ja levuglandiinit ja isolevuglandiinit.

Tyypin 2 diabeetikkojen F2-isoprostaaneja voidaan ehkäistä ja vähentää kalaöljyn rasvahapoilla, EPA ja DHA, mutta niiden päiväannoksen tulee olla 4 grammaa (Mas ym. 2010).  Kuudessa viikossa EPA vähensi plasman F2-IsoP:tä 19–24 % ja DHA vastaavasti 14–23 %. Tässä työssä ei havaittu F3- eikä F4-IsoP:n lisääntymistä plasmassa. Tulokset osoittavat, että EPA ja DHA, kumpikin erikseen annettuina, vähentävät hapetusstressiä in vivo ihmisen plasmasta sekä virtsasta mitattuna.

EPA-rasvahaposta syntyy maksassa tulehdusta ehkäiseviä F3-isoprostaaneja ja syklopentenooni-ryhmän eikosanoideja (A3/J3), jotka ainakin osittain selittävät E-EPAn erinomaisia terveysvaikutuksia (Brooks ym. 2008).

EPAn käyttö ravintolisänä alentaa merkittävästi AA/EPA-suhdetta ja vähentää siten jopa 64 % arakidonihaposta (AA) syntyviä tulehdusta aiheuttavia F2-isoprostaaneja, mikä selittää E-EPAn etuja muihin kalaöljyn rasvahappoihin (erityisesti DHA:han) nähden eritoten diabeteksessa, masennuksessa ja sydän- ja verisuonitaudeissa (Journal of Biological Chemistry 2006) sekä kroonisessa väsymyksessä ja fibromyalgiassa.

Kuva 1. 1000 mg E-EPAa (Suomessa myytävää valmistetta) nostaa seerumin EPA-pitoisuuden yli 2-kertaiseksi. Kuva on Jyväskylän yliopiston psykologian laitoksen tutkimuksesta, jossa 12 miestä otti 45 vrk E-EPAa ja 12 miestä vastaavaa lumetta.

Kuva 2. Samasta tutkimuksesta ilmenee, että nuorten aikuisten AA/EPA-suhde on keskimäärin 7–8:1, mutta 1000 mg/vrk E-EPAa alentaa sen puoleen. Silloin tulehdussytokiinien muodostuminen elimistössä (myös aivoissa) vähenee merkitsevästi. Tulos selittää E-EPAn biologisia vaikutuksia (lue lisää). Professori Tom Sandersin mukaan, aikuisen AA/EPA-suhde saisi olla >3:1

Kuva synapsista (hermoliitoksesta). Vapaat radikaalit hapettavat arakidonihappoa (AA) ja DHA:ta, jolloin syntyy soluja vahingoittavia, tulehdusta välittäviä isoprostaaneja. Niitä syntyy erityisesti synapsien solukalvoilla ja siksi niillä on merkittävä osuus masennuksen ja neurodegeneratiivisten sairauksien synnyssä ja kulussa. Suojaksi suositellaan E-EPAa ja antioksidantteja.

DHA:sta hapettumalla syntyviä isoprostaaneja (kaavakuvia)

Neuroprostaanit

Neuroprostaanit (-ketaalit) saattavat olla syynä siihen, että masennus kestää kauan hoidosta huolimatta ja uusii usein ja että potilaalle kehittyy muistihäiriöitä ja dementiaa. Masennuslääkitys ei näet estä neuroprostaanien muodostumista – siihen tarvitaan E-EPAa, karnosiinia ja muita antioksidantteja. Neuroprostaanit selittävät luontevasti myös eri sairauksien samanaikaisuutta (komobriditeettia). Isoprostaanit voivat olla syynä siihen, etteivät DHA-tiivisteet auta masennuksen, skitsofrenian ja lasten neurologisten häiriöiden (lukivaikeuden, keskittymisvaikeuden, ylivilkkauden) hoidossa, kuten runsaasti EPAa sisältävät valmisteet, esimerkiksi E-EPA. Karnosiini ja kalsiumpyruvaatti puolestaan estävät proteiinien ristisidosten ja adduktien syntyä, mikä selittää näiden ravintolisien suotuisia vaikutuksia neurologisissa ja psykiatrisissa sairauksissa.

Ruokavalion virheet syynä F2-isoprostaanien syntyyn

Länsimainen ruokavalio sisältää 10–20 kertaa liikaa arakidonihappoa suhteessa EPAan, minkä vuoksi kudoksiin tulee entistä enemmän isoprostaaneja ja niihin littyvät elintapasairaudet – kuten tyypin 2 diabetes ja metabolinen oireyhtymä – yleistyvät kovaa vauhtia. Isoprostaanien löytyminen, niiden merkityksen selviäminen hapetusstressin ja tulehduksen aiheuttajina ja ylläpitäjinä antaa entistä paremman perusteen suositella ruoan lisänä antioksidantteja ja EPA-rasvahappoa. Oma tutkijaryhmäni osoitti jo vuonna 1988, että antioksidanttilisä vähentää merkitsevästi ikääntyvien suomalaisten lipidiperoksidaatiotuotteita, TBARs (Tolonen ym. 1988).

Jos lääkärisi vastustaa antioksidanttien ja EPAn käyttöä ruoan lisänä, testaa hänen tietonsa kysäisemällä isoprostaaneista ja eikosanoideista. Todennäköisesti tulet näkemään hämmästyneen ilmeen (pyöreä huuli). Tulosta hänelle tämä sivu. Isoprostaaneista löytyy googlaamalla noin 20 000 dokumenttia. PubMedissä on kymmeniä dokumentteja hakusanalla neuroprostanes. Laitan alle muutaman linkin.

Isoprostanes. Chemistry and biology
Isoprostaanit sydän- ja verisuonitaudeissa. Diasarja

Muuta kirjallisuutta aiheesta

Leung KS, Galano JM, Durand T, Lee JC. Current Development in Non-Enzymatic Lipid Peroxidation Products, Isoprostanoids and Isofuranoids in Novel Biological Samples.
Free Radical Research. 2014 Sep 3:1-29. Abstract

Kaikkonen JE, Vilppo T, Asikainen J, Voutilainen S, Kurl S, Salonen JT. Fatty acids as determinants of in-vivo lipid peroxidation: The EFFGE study in Eastern Finnish hypertensive and non-hypertensive subjects. Annals of Medicine. 2013 Sep;45(5-6):455-64. doi: 10.3109/07853890.2013.809915.

Kantor ED, Ulrich CM, Owen RW, et al. Specialty supplement use and biologic measures of oxidative stress and DNA damage. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013 Aug 5 Abstract
Dorjgochoo T, Gao Y-T, Chow W-H, et al. Major metabolite of F2-isoprostane in urine may be a more sensitive biomarker of oxidative stress than isoprostane itself. Am J Clin Nutr 2012 96: 405-414 doi:10.3945/ajcn.112.034918

Mas E, Woodman RJ, Burke V, et al. The omega-3 fatty acids EPA and DHA decrease plasma F(2)-isoprostanes: Results from two placebo-controlled interventions. Free Radical Research. doi: 10.3109/10715762.2010.492830
Nutraingedients.com 22.6.2010
Free Full Text
Song WL, Paschos G, Fries S, et al. Novel EPA-derived F3-isoprostanes as biomarkers of lipid peroxidation. J Biol Chem. 2009 Jun 11. Free Full Text

Roberts L.J, TT, Milne GJ. Isoprostanes J Lipd Research 2009 April Supplement Vapaasti tässä linkissä

Power Point diaesitys F2-isoprostaaneista ja F2-isofuraaneista


Proudfoot JM, Barden AE, Loke WM, et al. HDL is the major lipoprotein carrier of plasma F2-isoprostanes. J. Lipid Res., Apr 2009; 50: 716 - 722. Full Free Text

Baohai Shao Band Jay W. Heinecke JW. HDL, lipid peroxidation, and atherosclerosis. J. Lipid Res., Apr 2009; 50: 599 - 601. http://tinyurl.com/raud6e

Yuan Luo, Lester Packer (Editors): Oxidative stress and age-related neurodegeneration. CRC Press Taylor & Francis 2006 ISBN 0-8493-3725-9. http://tinyurl.com/pr6yct

Roberts LJ 2nd, Milne GL Isoprostanes. J Lipid Res. 2008 Oct 28. Free Full Text

Brooks JD, Milne GL, Yin H, Sanchez SC, Porter NA, Morrow JD. Formation of highly reactive cyclopentenone isoprostane compounds (A3/J3-isoprostanes) in vivo from eicosapentaenoic acid. J Biol Chem. 2008 Feb 10; [Full Free Text]

Cracowski J-L, Durand T. Cardiovascular pharmacology and physiology of the isoprostanes. Fundamental & Clinical Pharmacology 2006 [Epub ahead of print] [Free Full Text. pdf]

Nälsén C, Vessby B, Berglund L, Uusitupa M, Hermansen K, Riccardi G, Rivellese A, Storlien L, Erkkilä A, Ylä-Herttuala S, Tapsell L, Basu S. Dietary (n-3) fatty acids reduce plasma F2-isoprostanes but not prostaglandin F2alfa in healthy humans. J Nutr 2006: 136 :1222-1228. [Free Full Text pdf]

Yin H, Musiek ES, Gao L, et al. Regiochemisry of neuroprostanes generated from the peroxidation of docosahexaenoic acid in vitro and in vivo. J Biol Chem. 2005 May 13; [Epub ahead of print] [PubMed][Free full text]

Kennedy G, Spence VA, McLaren MC. Oxidative stress levels are raised in chronic fatigue syndrome and accosiated with clinical synmpotoms. Free Radical Biology & Medicine 2005(39) 584-9 [Free Full Text pdf]

Cuddihy SL, Musiek ES, Morrow JD, Dugan LL. Long-term vitamin e deficiency in mice decreases superoxide radical production in brain. Ann N Y Acad Sci. 2004;1031:428-31. [PubMed]

Reich EE, Markesbery WR, Robets L J. Brain Regional Quantification of F-Ring and D-/E-Ring Isoprostanes and Neuroprostanes in Alzheimer's Disease. American Journal of Pathology 2001;158:293-297 [Free Full Text]

Tolonen M, Sarna S, Halme M, et al. Anti-oxidant supplementation decreases TBA reactants in serum of elderly. Biol Trace Elem. Res. 17: 221-228, 1988 Free Full Text pdf