Krooninen matala-asteinen tulehdus

Krooninen matala-asteinen tulehdus on kaikkien pitkäaikaisten sairauksien ja kipujen äiti. Sillä voi olla useita syytekijöitä, kuten kudosvauriot ja mikrobi-infektioiden jälkitilat, joiden resoluutio ei onnistu täysin. Mutta myös länsimaalaisen ruokavalion liian suuri omega-6/omega-3-rasvahappojen suhde lisää tulehdusta. Tällä suhteella tarkoitetaan sitä, että saamme ruuasta liikaa omega-6-rasvahappoja suhteessa omega-3-rasvahappoihin. Suhteen pitäisi olla mielellään 2:1, enintään 4:1, mutta suomalaisilla se on yleensä noin 7-8:1 ja amerikkalaisilla jopa 17–20:1. Omega-6/omega-3-suhteen korjaaminen – vähentämällä linolihapon (LA, omega-6) saantia ja lisäämällä kalaöljyn (omega-3) käyttöä – ehkäisee ja hoitaa lääkkeettömästi valtaosaa kiputiloista ja elintasosairauksista.

Kuinka krooninen matala-asteinen tulehdus syntyy?

Kroonisen matala-asteisen tulehduksen synty

Monet seikat vaikuttavat kroonisen matala-asteisen tulehduksen syntyyn ja pahenemiseen. Kaavakuva osoittaa vapaiden radikaalien (ROS, oxidative stress) aiheuttaman hapetusstressin ja kroonisen tulehduksen yhteyksiä. Lähde: Gammone ym. 2018

Runsas kasvin siemenöljyjen – kuten auringonkukka-, maissi -, rypsi- ja safloriöljyjen ja margariinien – linolihapon (omega-6, LA) syöminen aiheuttaa ja ylläpitää matala-asteista tulehdusta sekä sen ”rikoskumppania”, hapetusstressiä. Yhdessä ne aiheuttavat ahdistusta,  astmaa, masennusta, sarkopeenista lihavuutta, sydäninfarkteja, valtimonkovetustautia ja monia muita vaikeasti hoidettavia sairauksia. Biokemiallisesti se tapahtuu niin, että arakidonihappo (AA,18:2n-6) tuottaa elimistössä tulehdusta aiheuttavia eikosanoideja ja hapettuneita LA:n metaboliitteja (OXLAMs). Näyttää siltä, että rypsiöljyn ja siitä valmistettujen levitteiden runsas käyttö onkin omiaan lisäämään kroonista matala-asteista tulehdusta.

OXLAM

Kuvio. Linolihaposta (engl. Linoleic acid, omega-6) syntyy hapettumalla elimistössä metaboliitteja (OXLAMs), jotka aiheuttavat mm. maksan vaurioita, kuten rasvamaksaa. TRPV1 = Transient Receptor Potential Vanilloid 1.

Neljä pahinta OXLAMia ovat  nimeltään 9- ja 13-hydroksioktadekanieenihappo (9-HODE ja 13-HODE) sekä 9- ja 13- okso-oktadekadieenihappo (9- ja 13-oxoODE9) (ks. kuvio alla). Niillä on pleiotrooppisia (laaja-alaisia) haitallisia vaikutuksia, jotka liittyvät kroonisiin kiputiloihin (mm. päänsärkyyn), valtimoiden ”kalkkiutumiseen” ja sen myötä sepelvaltimotautiin, rasvamaksaan sekä Alzheimerin tautiin. Sepelvaltimotauti johtuu pääasiassa tulehduksesta, eikä suinkaan kolesterolista, kuten pitkään on virheellisesti kuviteltu (katso CANTOS-tutkimus). Vähentämällä omega-6:n saantia 6,7:sta 2,4 prosenttiin kalorimäärästä vähenevät haitalliset OXLAMit dramaattisesti 12 viikossa, ks taulukko 2 (Ramsden ym. 2012).

Linolihapon metaboliitteja

Kuvio: Linolihaposta (omega-6) syntyy hapettumalla elimistössä monia haitallisia metaboliitteja (aineenvaihduntatuotteita), jotka aiheuttavat ja ylläpitävät kroonisia kiputiloja ja monia pitkäaikaissairauksia. Niitä voidaan ehkäistä ja lievittää väkevöidyllä kalaöljyllä (omega-3), kunhan päiväannos on kyllin suuri, 2-4 grammaa.

Runsas omega-6-rasvahappojen (LA, DGLA ja AA) saanti ravinnossa altistaa myös astmalle, kun sitä vastoin EPA- ja DHA-rasvahapot (omega-3) ehkäisevät sitä, osoittaa uusi australialainen väestötutkimus (Adams ym. 2018). Näyttää siis siltä, ettei rypsiöljy ja sitä valmistetut levitteet ole hyväksi astmaatikoille.

Merelliset omega-3-rasvahapot (EPA ja DHA) estävät COX- ja LOX-yhdisteiden syntyä, jolloin tulehdus vaimenee ja voi jopa sammua. Verrattaessa auringonkukkaöljyn (3,5 g/vrk) ja kalaöljyn omega-3:n syöntiä (3,5 g/vrk) omega-3 vähensi merkittävästi tulehdusta aiheuttavia ja ylläpitäviä biomarkkereita elimistössä. Kalaöljy aktivoi monia biokemiallisia yhdisteitä, lipoksiineja ja resolviineja, jotka suojaavat muun muassa valtimonkovetustautia jja sydäninfarktia vastaan (Pirault ja  Bäck 2018).

omega-6 ja omega-3 metaboliaa

Kuvio kertoo, kuinka arakidonihaposta (omega-6) syntyy elimistössä tulehdusta aiheuttavia proinflammatorisia yhdisteitä ja omega-3-rasvahapoista, EPA ja DHA, puolestaan syntyy tulehdusta ehkäiseviä ja sammuttavia anti-inflammatorisia yhdisteitä protektiineja, maresiineja ja resolviineja. Ne selittävät suurelta osin kalaöljyn laajoja ja monipuolisia terveysvaikutuksia.

Vuonna 2002 professori Charles Serhanin työryhmä Harvardin yliopistossa osoitti ensimmäisenä, että EPA-rasvahaposta syntyy elimistössä tulehdusta vaimentavia ja sammuttavia nanomolekyylejä, E-luokan resolviineja (RvE) (Serhan ym. 2002). Myöhemmin kävi ilmi, että DHA:sta syntyy myös tulehdusta sammuttavia nanomolekyylejä, neuroprotektiini 1:tä (NPD1), maresiineja ja oksilipiinejä. Ne estävät IL8:aa ja useita muitakin "pahoja" sytokiineja (Norris ym. 2018). Kullakin näistä nanomolekyyliryhmistä on oma ainutlaatuinen kemiallinen rakenteensa ja ne ehkäisevät, vaimentavat ja sammuttavat tulehdusta kukin omalla tavallaan. Lue lisää TÄSTÄ.

Kuvio. EPA-rasvahaposta syntyy valtimon endoteelisoluissa COX-2- ja sytokromi P450-entsyymien katalysoimana 18R-hydroksyylieikosapentaeenihappoa (18R-HEPE). Siitä 5-LOX-entsyymi (kuvassa 5-LO) valmistaa E-sarjan resolviinia E1. EPA vaimentaa valtimoita tulehduttavaa ja ahtauttavaa endoteliiniä ja myeloperoksisaasia. Resolviini E1 (RvE1) ja sen reseptori sammuttavat tulehdusta. Resolviinin tuotto E-EPAsta selittää mm. JELIS- ja REDUCE-IT-tutkimusten erinomaisia tuloksia.

Etyyliesteröidyt kalaöljyt vähentävät omega-6-oksilipiinejä noin 20 % ja lisäävät veren omega-3-oksilipiinin pitoisuutta. Omega-3:sta hapettumalla syntyvät oksilipiinit ovat voimakkaita tulehduksen estoaineita, raportoivat Harvardin yliopiston tutkijat vuonna 2009 (Shearer ym. 2009). Oksilipiinien löytyminen tarjoaa uusia selityksiä etyyliesteröityjen kalaöljyjen terveysvaikutuksille. Saksalaisten Leipzigin ja Wuppertalin yliopistojen tutkimukset vahvistavat Harvardin tiedemiesten havainnot (Schuchardt ym. 2013, Osterman ym. 2017).

Kalaöljy stimuloi G-proteiinikytkentäistä reseptoria, solun viestimolekyyliä GRP120, joka ehkäisee lihomista, tehostaa insuliinin toimintaa sekä ehkäisee, vaimentaa ja sammuttaa tulehdusta (Saltiel 2010, Oh ym. 2010, Karakuła-Juchnowicz ym. 2017). Kalaöljyn omega-3-rasvahapot vaimentavat ja sammuttavat myös aivohalvauksessa (aivojen verenkiertohäiriössä) syntynyttä kroonista tulehdusta (Ren ym. 2018). Tulos selittää mm. JELIS-tutkimuksen havaintoa, jonka mukaan E-EPA (1 800 mg/vrk) ehkäisi aivohalvausten uusimisia peräti 20 % (paremmin kuin mikään lääke).

Kalaöljyn EPA- ja DHA-rasvahapot ehkäisevät ja vaimentavat myös syövän hoidossa käytettävien sytostaattien, mm. doksorubisiinin (Adriamysiinin), sivuvaikutuksia, neuroinflammaatiota ja sen aiheuttamia häiriöitä synapseissa, muistihäiriöitä ja masennusta (Orchard ym. 2018).

Berberiini on erinomainen luonnon ravintolisä kroonisen matala-asteisen tulehduksen ehkäisyyn, vaimennukseen ja sammuttamiseen (Lin ym. 2019).

Sydänpotilaat tarvitsevat runsaasti omega-3:a

Sepelvaltimotautia potevilla on yleensä veressään liian vähän omega-3:a ja liikaa linolihapon (LA, omega-6) hapettuneita metaboliitteja. Kun rotille syötetään linolihappoa, lisääntyvät plasman tulehdussytokiini tuumorinekroositekijä alfa (TNF α) ja verisuonten solujen adheesiomolekyyli (VCAM-1), intrasellulaarinen adheesiomolekyyli-1 (ICAM-1) sekä NF-kB aortassa. Linolihappo (LA) aktivoi valtimoiden endoteelimuutoksia enemmän kuin tyydytetty maaeläinrasva (voi, kerma, läski yms), jota on turhaan demonisoitu vuosikymmeniä.

E-EPAlla tehdyissä suurissa kliinisissä tutkimuksissa (MARINE ja ANCHOR) 2 tai 4 gramman päiväannos korjasi tehokkaasti ja turvallisesti potilaiden kohonneita triglyseridejä (4 g alensi keskimäärin  21,5 % ja 2 g alensi 10,1 %) ja muita häiriintyneitä veren rasva-arvoja (joita pidetään valtimotautien riskitekijöinä). Lisäksi huomionarvoista on, ettei E-EPA suurentanut seerumin LDL-kolesterolia, kuten DHA-rasvahappoa sisältävät valmisteet voivat tehdä. Monet kardiologit pitävätkin E-EPAa ihanteellisena valmisteena ehkäisemään LDL-kolesterolin hapettumista ox-LDL:ksi (joka tarttuu hanakasti valtimoiden sisäpinnalle ja kasvattaa siihen plakkia) ja suojaamaan siten sydäntaudeilta. OXLAMit ovat ox-LDL:n ja vaahtosolujen merkittävä rakenneosa, joka selittää niiden aterogeenisuutta.

Pelkkä DHA (3 g/vrk) voi vähentää kolmessa kuukaudessa tulehduksen biomarkkereita (interleukiini-6 (IL-6), hsCRP ja granulosyyttikoloniaa stimuloivaa tekijää) miehillä, joiden seerumin triglyseridit ovat koholla. Samalla vähenee tulehdusta aiheuttava matriksin metalloproteiini-2 (MMP-2).

Niinpä EPA ja DHA ehkäisevät ja vaimentavat kroonista matala-asteista tulehdusta. Asiaa tutkineet kardiologit pitävätkin kalaöljyn tärkeimpänä vaikutusmekanismina sydänterveydelle nimenomaan tulehduksen vaimennusta, mikä näkyi erinomaisina tuloksina statiineja syövillä potilailla japanilaisessa JELIS-tutkimuksessa ja kansainvälisessä REDUCE-IT-tutkimuksessa. Sydäntapahtumat vähenivät kummassakin suurtutkimuksessa E-EPAlla merkitsevästi pelkkään käypään hoitoon (statiineihin) verrattuna.

Systemaattinen 26 satunnaistetun kliinisen tutkimuksen (RCT) tulokset osoittivat, että omega-3-rasvahapot alentavat veriplasman tulehdusmarkkereita, mikä heijastaa sydän- ja muiden potilaiden tulehduksen vaimenemista ja endoteelin toiminnan korjaantumista ja paranemista. Näihin muihin potilaisiin kuului muun muassa ”verenmyrkytystä” (sepsis), munuaistauteja ja akuuttia haimatulehdusta sairastavia henkilöitä.

Toinen, 18 erillistutkimuksen meta-analyysi osoitti, että kalaöljyn käyttö ravintolisänä alensi merkitsevästi intrasellulaarista adheesiomolekyyli-1:tä, mikä merkitsee, että ateroskleroosi estyy tai vähenee, kun sitä vastoin LA (omega-6) aktivoi endoteelin ateroskleroosia lisääviä soluja.

Omega-3-indeksi on kääntäen verrannollinen tulehdusmarkkereihin (CRP ja IL-6) potilailla, jotka sairastavat ääreisverenkierron häiriöitä. Kun omega-3-indeksi on 6,8 %, CRP-lukema on huomattavasti pienempi kuin niillä, joiden omega-3-indeksi on 3,7–4,5 %. Kalaöljyn nauttiminen suurentaa nopeasti omega-3-indeksiä, jolloin tulehdus vaimenee ja ääreisverenkierto kohenee. Ihanteellinen indeksi on 8–11 %, mikä antaa hyvän suojan muun muassa sydäntauteja vastaan.

Matala omega-3-indeksi (alle 4 %) on itsenäinen sydänkuoleman riskitekijä, ja se on kääntäen verrannollinen CRP- ja Il-6-arvoihin stabiilia sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla. Lisäksi reilu päivittäinen kalaöljyannos parantaa insuliiniherkkyyttä, mikä auttaa pitämään verensokerin kurissa. Kasvien siemenöljyn omega-3-rasvahappo (alfalinoleenihappo, ALA) ei ole biologisesti läheskään yhtä tehokasta kuin kalaöljyn omega-3:t (EPA ja DHA).

Sarkopeeninen lihavuus

Sarkopeeninen lihavuus vaivaa yhä useampia ikääntyviä ihmisiä. Tällä tarkoitetaan sitä, että lihasmassa ja -kunto heikkenevät ja rasvakudos lisääntyy - tila johtaa vanhuus-raihnaisuusoireyhtymään eli gerasteniaan. Siinäkin myllertää krooninen matala-asteinen tulehdus (katso kuvio alla). Tilaa voidaan ehkäistä ja korjata säännöllisellä kuntoliikunnalla (exercise), eritoten kävely ja kevyiden painojen nostelu, sekä ravitsemuksella (nutrition), erityisesti proteiinilla (haaraisilla aminohapoilla, BCAA) ja muilla ravintolisillä.

sarkopeeninen lihavuus

Kuvio sarkopeenisesta lihavuudesta. Mustat nuolet osoittavat noidankehään johtavia muutoksia, punaiset nuolet taas ehkäiseviä ja parantavia toimenpiteitä. Sarcopenia = vanhuus-raihnaisuusoireyhtymä eli geriastenia. Obesity = lihavuus.

Mielenterveys

Aivot muodostuvat suureksi osaksi rasvasta, siis rasvahapoista. Mielenterveyshäiriössä (ahdistus, masennus, ADHD, skitsofrenia jne) aivoissa vallitsee rasvahappojen ja niistä syntyvien oksilipiinien epätasapaino. Runsas linolihapon (LA, omega-6) saanti lisää aivojen kuorikerroksen OXLAMien määrää ja vähentää omega-3:n pitoisuuksia (Ramsden ym. 2018), koska omega-6 ja omega-3 ovat toistensa vastavaikuttajia. LA:n runsas saanti siis lisää entisestään aivojen kroonista matala-asteista tulehdusta, joka myllertää kaikissa psyykkisissä häiriöissä.

Kalaöljyn EPA- ja DHA-rasvahappojen saannin lisääminen korjaa aivotursoissa (hippokampuksissa) vallitsevaa oksilipiinien epätasapainoa (Rey ym. 2018), mikä selittää omega-3-hoidon erinomaisia tuloksia psykiatrisissa taudeissa (katso taulukko).

Tulehduskipulääkkeet vs. kalaöljy

Suomalaiset syövät suuria määriä aspiriinia, ibuprofeenia, naprokseenia ja muita tulehduskipulääkkeitä, jotka kylläkin vaimentavat hetkellisesti tulehdusta, mutta joilla pitkäaikaisessa käytössä on ikäviä haittavaikutuksia. Väkevöityä kalaöljyä syömällä voi saada samat edut ja enemmänkin, ilman sivuvaikutuksia. Tutkijat suosittelevat kalaöljyä mm. lihavuuteen, reumatauteihin, valtimonkovetustautiin, sydänsairauksiin, veren rasvahäiriöihin ja diabetekseen. Runsaalla omega-6-rasvahappojen syönnillä (auringonkukka-, maissi-, rypsi- ja safloriöljyt, margariinit) voi olla päinvastainen vaikutus.

VHH-ruokavalio

Myös vähähiilihydraattinen (vhh)ruokavalio vaimentaa diabeetikkojen kroonista matala-asteista tulehdusta, osoitti ruotsalaistutkimus (Jonasson ym. 2014).

Kirjallisuusviitteet. HUOM! Uusimmat viitteet ovat luettelon lopussa.

Serhan CN, Hong S, Gronert K, et al. Resolvins : A Family of Bioactive Products of Omega-3 Fatty Acid Transformation Circuits Initiated by Aspirin Treatment that Counter Proinflammation Signals The Journal of Experimental Medicine 2002;196 (8), 1025-1037 [Free full text]
Shearer GC, Harris WS, Pedersen TL, Newman JW. Detection of omega-3 oxylipins in human plasma and response to treatment with omega-3 acid ethyl esters. Journal of Lipid Research. 2009;51(8):2074-81.Free Full Tex pdf
Saltiel AR. Fishing Out a Sensor for Anti-inflammatory Oils. (Editorial) Cell 2010;142(5) 672-674 Free Full Text pdf

Oh, DY, Talukdar S, Bae EJ, et al. GPR120 Is an Omega-3 Fatty Acid Receptor Mediating Potent Anti-inflammatory and Insulin-Sensitizing Effects. Cell 2010;142(5) 687-698. Free Full Text 

Karakuła-Juchnowicz H, Róg J, Juchnowicz D, Morylowska-Topolska J. GPR120: Mechanism of action, role and potential for medical applications. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2017 Nov 19;71(0):942-953. doi: 10.5604/01.3001.0010.5809.

Schuchardt JP, Schmidt S, Kressel G,et al. Modulation of blood oxylipin levels by long-chain omega-3 fatty acid supplementation in hyper- and normolipidemic men. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2013 Dec 27. pii: S0952-3278(13)00249-4. doi: 10.1016/j.plefa.2013.12.008.
Jonasson L. Guldbrand H, Lundberg AK, Nyströn FH. Advice to follow a low-carbohydrate diet has a favourable impact on low-grade inflammation in type 2 diabetes compared with advice to follow a low-fat diet. Annals of Medicine, 2014; 46: 182–187 DOI: 10.3109/07853890.2014.894286 Free Full Text
Ostermann AI, Schebb NH. Effects of omega-3 fatty acid supplementation on the pattern of oxylipins: a short review about the modulation of hydroxy-, dihydroxy-, and epoxy-fatty acids. Review. Food and Function. 2017 Jul 6. doi: 10.1039/c7fo00403f.
Ramsden CE, Ringel A, Feldstein AE, et al. Lowering dietary linoleic acid reduces bioactive oxidized linoleic acid metabolites in humans. Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 2012 Oct-Nov;87(4-5):135-41. doi: 10.1016/j.plefa.2012.08.004. Free Full Text

DiNicolantonio JJ, O'Keefe JH. Importance of maintaining a low omega-6/omega-3 ratio for reducing inflammation. Open Heart. 2018 Nov 26;5(2):e000946. doi: 10.1136/openhrt-2018-000946. ECollection 2018. Free Full Text

Rey C, Delpech JC, Madore C, et al. Dietary n-3 long chain PUFA supplementation promotes a pro-resolving oxylipin profile in the brain. Brain, Behavior and Immunity. 2018 Aug 4. pii: S0889-1591(18)30397-0. doi: 10.1016/j.bbi.2018.07.025.
Ramsden CE, Hennebelle M, Schuster S, et al. Effects of diets enriched in linoleic acid and its peroxidation products on brain fatty acids, oxylipins, and aldehydes in mice. Biochimica et Biophysica Acta. Molecular and Cell Biology od Lipids. 2018 Oct;1863(10):1206-1213. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.007. Free Ful Text pdf
Norris PC, Skulas-Ray AC, Riley I, et al. Identification of specialized pro-resolving mediator clusters from healthy adults after intravenous low-dose endotoxin and omega-3 supplementation: a methodological validation. Scientific Reports. 2018 Dec 21;8(1):18050. doi: 10.1038/s41598-018-36679-4. Free Full Text

Orchard TS, Gaudier-Diaz MM, Phuwamongkolwiwat-Chu P, et al. Low Sucrose, Omega-3 Enriched Diet Has Region-Specific Effects on Neuroinflammation and Synaptic Function Markers in a Mouse Model of Doxorubicin-Based Chemotherapy. Nutrients. 2018 Dec 18;10(12). pii: E2004. doi: 10.3390/nu10122004. Free Full Text pdf

Adams S, Lopata AL, Smuts CM, et al. Relationship between Serum Omega-3 Fatty Acid and Asthma Endpoints. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2018 Dec 25;16(1). pii: E43. doi: 10.3390/ijerph16010043. Free Full Text

Pirault J, Bäck M. Lipoxin and Resolvin Receptors Transducing the Resolution of Inflammation in Cardiovascular Disease. Review
Frontiers in Pharmacology. 2018 Nov 14;9:1273. doi: 10.3389/fphar.2018.01273. eCollection 2018. Free Full Text
Trouwborst I, Verreijen A, Memelink R, et al. Exercise and Nutrition Strategies to Counteract Sarcopenic Obesity. Nutrients. 2018 May 12;10(5). pii: E605. doi: 10.3390/nu10050605. Free Full Text

Gammone MA, Riccioni G, Parrinello G, D'Orazio N. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids: Benefits and Endpoints in Sport. Review. Nutrients. 2018 Dec 27;11(1). pii: E46. doi: 10.3390/nu11010046. Free Full Text pdf

Ren Z, Chen L, Wang Y, et al. Activation of the Omega-3 Fatty Acid Receptor GPR120 Protects against Focal Cerebral Ischemic Injury by Preventing Inflammation and Apoptosis in Mice. Journal of Immunology. 2018 Dec 31. pii: ji1800637. doi: 10.4049/jimmunol.1800637.
Lin J, Cai Q, Liang B, et al.  Berberine, a Traditional Chinese Medicine, Reduces Inflammation in Adipose Tissue, Polarizes M2 Macrophages, and Increases Energy Expenditure in Mice Fed a High-Fat Diet. Medicine Science Monitor. 2019 Jan 4;25:87-97. doi: 10.12659/MSM.911849.