Stressin yhteyksiä muihin tauteihin – ja päinvastoin

Maallikko pitää tavallisesti stressiä pelkästään psyykkisenä ilmiönä. Mutta onko asianlaita näin? Biogerontologit, neurotieteilijät ja psykiatrit ovat toista mieltä, sillä he ovat löytäneet kiinnostavia yhteyksiä stressin ja solukalvon reseptoreiden ja stressin ja geenien ja elimistössä vallitsevan piilevän tulehdustilan, biokemiallisesti aktiivisten molekyylien (eikosanoidien ja isoprenoidien), rasvahappojen, proteiinien, aivojen välittäjäaineiden, hormonien ja geenien välillä. Stressiä voidaan ehkäistä ja hoitaa ravitsemushoidolla. Se voi ehkäistä geenivirheiden ilmentymistä ja parantaa reseptoreiden toimintaa.

Ihminen on psykofyysinen kokonaisuus, jossa kaikki vaikuttaa kaikkeen. Siihen aikaan kun itse opiskelin lääkäriksi (1960-luvulla), mahahaavan syynä pidettiin stressiä. Rakennatteko omakotitaloa?, meitä opetettiin aina kysymään vatsahaavapotilaalta. Nyt tiedetään, että tauti johtuukin useimmiten helikobakteerista. Lääketieteessä totuus muuttuu yllättävän usein. Lääkäreidenkin olisi syytä myöntää nöyrästi, ettemme vielä tiedä läheskään kaikkea. Tiede on pisara tietämättömyyden meressä.

Salk Insitituutin (La Jolla, Kalifornia) tutkijat ovat identifioineet 17 geeniä, joilla näyttää olevan yhteys siihen, ilmeneekö stressi fyysisinä oireina. Tutkimus julkaistiin johtavassa tiedelehdessä, Naturessa. Muiden geenitutkijoiden mukaan ravitsemus vaikuttaa geenien rakenteisiin ja toimintoihin. Voimme siis vaikuttaa ravitsemustekijöillä siihen, ilmenevätkö geenivirheet vai eivät.

E-EPA ehkäisee keski-ikäisten naisten stressioireita

Stressijuominen
Stressin lisääntyessä ja pitkittyessä pyrkii alkoholin kulutus kasvamaan. Tässäkin asiassa geeneillä on oma vaikutuksensa. Toiset ovat herkempiä sortumaan juomiseen kuin toiset, geneettisistä syistä. Geenit vaikuttavat myös tilapäisesti raitistuneiden repsahtamiseen. Tietty geenimuunnos, nimeltään Crhr1, vaikuttaa käyttäytymiseen stressin alaisena ja erityisesti juomishimoon. Geeni säätää HPA-akselissa kortikotropiinia vapauttavan hormonin (CRH) reseptorin toimintaa. Geenimuunnoksen salpaaminen antalarmiini-nimisellä yhdisteellä vaimentaa juomahaluja hiirillä. NIAAA on alkanut kehtittää antalarmiinia myös ihmiskäyttöön (lue NIH:n tiedote). Samaan geenimuunnokseen ja FPA-akselin stressihormoneihin voidaan vaikuttaa suotuisasti myös E-EPAlla.

Stressin yhteydet vanhenemiseen ja kroonisiin tauteihin
Stressiä on sekä myönteistä että kielteistä laatua. Keskitymme tässä yhteydessä kielteiseen puoleen. Stressi nopeuttaa solujen vanhenemista lyhentämällä solujen telomeerejä. Telomeerien lyheneminen vanhentaa ihoa ja aiheuttaa sydän- ja verisuoniongelmia. Onneksi karnosiini suojaa telomeerejä ja hidastaa siten vanhenemismuutoksia. Krooninen vihamielisyys, kiukkuisuus ja aggressiivisuus vanhentavat ihmistä ennenaikaisesti. Sopiva määrä stressiä pitää soluja nuorina, kertoo uusi tutkimus.

Stressi, insuliiniresistenssi, metabolinen oireyhtymä ja ylipaino liittyvät toisiinsa hormonien välityksellä. Erityisen tärkeitä näyttävät olevan ns. HPA-akselilla eli hypofyysi-, aivolisäke- ja lisämunuaiskuoriakselilla keskenään vuorovaikuttavat hormonit. Näitä yhteyksiä on tutkittu mm. Helsingin yliopiston psykologian laitoksella professori Liisa Keltikangas-Järvisen johdolla. Sressi lisää kortisolin ja vähentää leptiinihormonin määrää elimistössä (riippumatta painoindeksistä), mikä voi lisätä masentuneiden ihmisten itsemurhataipumusta. Masentuneiden ja ei-masentuneiden naisten leptiinipitoisuuksissa on eroja, jotka eivät selity ruumiinpainolla.

Keltikangas-Järvinen ym. selvittävät stressin ja tulehduksen (mm. CRP:n) yhteyttä tutkimuksessa, jota psykiatrian professori Raimo Salokangas selostaa Suomen Lääkärilehdessä 2006. Kumpi oli ensin muna vaiko kana? Oli miten oli, masennuksen hoidossa tarvitaan stressiä ja tulehdusta vaimentavia sekä lihomista ehkäiseviä ravintolisiä, joista tutkitusti tehokkaita ovat ainakin E-EPA ja karnosiini.

Psykiatrian professori Janice Kielcolt-Glaser korostaa, että stressi lisää tulehdussytokiinien määrää kudoksissa ja päinvastoin – sytokiinit aiheuttavat häiriöitä stressihormoneissa. Tila voi laukaista masennuksen. Masennuksen synnyssä glukokortikoidiresistenssilla on ratkaisevan tärkeä merkitys (Raison ym. 2006, Pace ym. 2007). Tila merkitsee sitä, että ihminen ei reagoi normaalisti itse erittämiinsä hormoneihin (kortisoniin ja kortisoliin, glukokortikoideihin), samaan tapaan kuin insuliiniresistensissa ihminen insuliini ei toimi normaalisti, vaan päästää verensokerin kohoamaan. Kortikoidiresistenssi tuottaa siten ylimäärin tulehdussytokiineja, jotka laukaisevat masennuksen.

Astma, atooppinen ihottuma, neurodermatiitti (stressi-ihottuma) ja psoriasis liittyvät aina stressiin ja myös aiheuttavat sitä. Stressi pahentaa MS-taudin kulkua jopa niin paljon, että se kumoaa interferoni -hoidon vaikutuksen (BMJ 2004). Lyhytaikainenkin (jo 3 minuutin) stressi lisää veren hyytymistekijöitä, mikä lisää veritulpan vaaraa.

Infektio ja inflammaatio ovat aina elimistölle stressitiloja. Virustaudin jälkeen voi jäädä krooninen väsymystila, joka voi kestää vuosikausia. Flunssa tai influenssa voi laukaista masennuksen, väkivaltaisen käytöksen tai se voi jopa johtaa itsemurhaan. Virusinfektiot voivat myös aiheuttaa verisuonitaudin ja rintasyövän. Sydän- ja verisuonitaudit johtuvatkin pohjimmiltaan hiipivästä tulehduksesta, joka niinikään voi johtaa masennukseen. Biologisia mekanismeja selostetaan tarkemmin tässä. Toisaalta masennus ja skitsofrenia lisäävät sairastuvuutta sydän- ja verisuonitauteihin ja lyhentävät elinikää. Mikään ei liene ihmiselle sen kovempi stressi kuin diagnoosi: syöpä. Uusi ruotsalainen tutkimus osoittaa, että stressi voi kaksinkertaistaa rintasyövän vaaran. Leikkaushaavatkin paranevat huonosti, jos potilaalla on kova stressi.

Monet HPA-akselilla toimivat hormonit vaikuttavat stressiin, uni- ja syömishäiriöihin sekä ylipainoon ja kaikkiin niihin liittyviin muihin tiloihin. Näitä hormoneja ovat kortisoni, kortisoli, oreksiinit, adiponektiini, leptiini, greliini ja PYY.

Kaikki krooniset taudit - jopa lihavuus ja diabetes - näyttävät pohjimmiltaan olevan tulehdustauteja, olipa sitten kyse reumasta tai dementiasta. Kalaöljyn rasvahapot hillitsevät tyypin 2 diabeetikkojen hapetusstressiä (Free Radic Biol Med. 2003). Kalaöljy ehkäisee verenpaineen nousua ja suojaa diabeetikon verisuonia (Hypertens Res. 2003). Niinpä kalaöljyn – erityisesti E-EPAn – nauttiminen ruoan lisänä on diabeteksessa perusteltua. Stressin aikana siitä syntyy elimistössä tulehdusta ehkäiseviä ja hermosoluja suojaavia yhdisteitä, resolviineja.

Tarkastelen tässä artikkelissa, mitä nyt tiedetään ravitsemustekijöiden ja stressin välisistä yhteyksistä. E-EPAn vaikutusmekanismeista hoitoresistentissä masennuksessa voi lukea tästä.
Taulukko: omega-3-rasvahapot masennuksessa

Aivoperäinen hermokasvutekijä (BDNF)
Tämän kasvutekijän puutteella näyttää olevan tärkeä osuus myös kroonisessa stressissä, Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa ja muissa neurodegeneratiivissa sairauksissa, joissa muisti ja muut kognitiiviset taidot heikkenevät. Lääkeyritykset tutkivat parhaillaan mahdollisuuksia tehostaa BNDF:n toiminta synteettisillä lääkkeillä, joilla pyritään auttamaan Alzheimerin ja Parkinsonin tauteja sairastavia (The Pharmacogenomics Journal 2006). Mutta myös ravintotekijöillä, kuten omega-3-rasvahapoilla, eritoten E-EPAlla voidaan edistää BNDF:n synteesiä hermosoluissa.

Stressi ja hyperventilaatio
Pitkään kestävä negatiivinen stressi vaikutta ihmisen hengitykseen, kirjoittaa ruotsalainen psykiatri Claes Malmström. Stressin oireina ilmenee henkistä jännitystä, sisäisen rauhan ja turvallisuuden puutetta, avuttomuuden tunnetta ja aggressiivista hyökkäävyyttä muita ihmisiä kohtaan. Kielteiset ajatukset lukkiutuvat päälle. Tällaisessa tilanteessa hengityskeskus joutuu epätasapainoon, jolloin helposti seuraa lievää torakaalista hyperventilaatiota (liian kiivasta hengitystä).

Jos tila jatkuu kauan, voi tila muuttua krooniseksi ja syntyy noidankehä: hyperventilaatio aiheuttaa hengitysperäisen alkaloosin, jota elimistö koettaa kompensoida tuottamalla happoja (metabolista asidoosia). Samalla kehittyy myös muita fysiologisia muutoksia, joista seuraa tunne, ettei saa riittävästi ilmaa (dyspnoe). Stressin kynnys alenee ja ihminen tulee rauhattomaksi ja levottomaksi. Silloin on noidankehä valmis. Se pitäisi saada jotenkin katkaistuksi.

Tohtori Malmström suosittelee stressin ja masennuksen itsehoitoon kalaöljyä (3–8 g/vrk). Hän suositti näin suurta päiväannosta ilmeisesti siksi, ettei Ruotsissa vielä tuolloin ollut saatavana E-EPAa, joka on huomattavasti tavallisia valmisteita vahvempaa.

Ravinnon rasvat
Ihminen saa ruuastaan monenlaisia rasvoja, tyydytettyjä ja tyydyttymättömiä. Osa niistä on terveellisiä, kuten kalaöljy, osa taas epäterveellisiä, kuten transrasvahapot. Elimistö syntetisoi pitkäketjuisia monityydyttymättömiä rasvahappoja ravintorasvoista, kuten alfalinoleenihaposta (ALA) ja linolihaposta (LA) (katso kuvio). Syntetisoidut uudet rasvahapot ovat aivosolujen (neuronien ja gliasolujen) ja immuunijärjestelmän solujen solukalvojen tärkeitä rakennusaineita.

Media on tehnyt rasvasta pahan sanan. Ihmiset pelkäävät rasvaisia ruokia. Osa amerikkalaisista lääkäreistä, jotka kuuluvat 1982 alkaneeseen terveysseurantaan, pyrkii syömään vähärasvaista. Miten heidän on käynyt? Suuri osa heistä on saanut sydäninfarktin, kun he ovat syöneet vääränlaista kasvirasvaa (lue raportti). Oulun yliopistossa todettiin, että terveellisenä pidetty ruokavalio lisäsi ja hapetti LDL-kolesterolia (lue raportti). Kasvirasva ei siis ole aina niin siunauksellista kuin meille väitetään. Meidän tulisi tietää enemmän rasvoista, jotta osaisimme vaalia terveyttämme (lue lisää).

Uusi tutkimus osoittaa, että nuorten ruokatavoilla on selvä yhteys stressiin: Mitä vähemmän nuoret syövät hedelmiä ja kasviksia ja mitä enemmän he syövät maaeläinrasvoja ja nopeita hiilihydraatteja, sitä enemmän heillä on stressiä (Cartwright ym 2003). Ei ihme, että Calpe-koulussa saatiin hyviä kokemuksia kieltämällä roskaruoka ja antamalla oppilaille aivoravintoa lisäravinteina. Samalla opettajienkin stressi helpotti (lue raportti).

Ravinnon rasvat ovat triglyseridejä, joista rasvahapot vapautuvat vereen ja osa niistä pääsee aivoihin aivoveriesteen läpi. Aivoissa ne toimivat spesifisissä kohteissa eli reseptoreissa, ionikanavissa ja monissa proteiineissa. Alfalinoneenihaposta (18:3,n-3) syntyy DHA- ja EPA-rasvahappoja kun taas linolihaposta (20:4,n-6) syntyy gammalinoleenihappoa (GLA) ja arakidonihappoa (AA) (tarkempi selostus eri katsauksessa). Kaikki nämä rasvahapot ovat erittäin tärkeitä solukalvojen toiminnassa. Ne säätävät kalvojen nestemäisyyttä, joustavuutta, läpäisevyyttä, hapetusta, eikosanoidien tuotantoa, reseptorien, kanavien ja geenien toimintaa. Eikosanoideista syntyy välittäjäaineita, joita geenit sitten siirtävät synapseihin, jotka puolestaan siirtävät tietoa ja tunteita hermoluista ja aivojen osista toisiin. EPAsta syntyy hyvää prostagalniini E3:a (PGE3), joka ehkäisee tulehdusta ja auttaa syöpäsoluja tekemän itsemurhan (lue lisää).

Aivosolujen kalvot avainasemassa
Aivosolujen kalvoilla tapahtuvat muutokset muuttavat signaalinsiirtoa, välittäjäaineiden vapautumista, entsyymien aktiviteettia sekä välittäjäaineiden reseptoreiden ja kanavien toimintoja. Tällaisia muutoksia tapahtuu mielialan vaihteluissa, stressireaktioissa ja käytöshäiriöissä. Lisäksi n-3- ja n-6-rasvahappojen pitoisuuksien muutoksia on havaittu tulehdus- ja autoimmuunitaudeissa, muuan muassa MS-taudissa ja Alzheimerin taudissa. Näissä tiloissa aivoissa vallitsee tulehdustila ja toimintahäiriöitä.

Solukalvon fosfolipidien koostumus vaihtelee solukalvon toiminnan mukaan. n-3- ja n-6-rasvahapoilla näyttää olevan erilaisia tehtäviä aivoissa ja immuunijärjestelmässä. n-3- ja n-6-rasvahappojen esiasteet voidaan muuntaa pitkäketjuisiksi metaboliiteikseen vain hyvin hitaissa biokemiallisissa reaktioissa ja näillä esiasteilla näyttää olevan erilaisia vaikutuksia kuin niiden metaboliiteilla. Esimerkiksi fosfolipaasi A2 -entsyymi vapauttaa solukalvoilta arakidonihappoa (AA), joka muuttuu tulehdusta aiheuttaviksi eikosanoideksi, kuten prostaglandiini E2:ksi (PGE2), leukotrieeni B4:ksi (LTB4) ja tromboksaani A2:ksi (TXA2).

Nämä kolme lipofiilistä molekyyliä aiheuttavat tulehdusreaktion, kuten kuumetta, tulehdusta aiheuttavien sytokiinien tuottoa, fagosytoosin aktivaatiota ja ne tuottavat muita soluille myrkyllisiä yhdisteitä. Sitä vastoin gammalinoleenihappo eli GLA (joka on AA:n esiaste), ehkäisee tulehdusta. n-3-rasvahapot, kuten EPA (joka itse on DHA:n esiaste), vähentävät vasta-aineiden tuotantoa ja tulehdusta aiheuttavia sytokiineja ja vaimentavat tulehdusmuutoksia vähentämällä AA:n ja pahojen eikosanoidien synteesiä. EPA siis toimii arakidonihapon aineenvaihduntatuotteiden (PGE2) vastavaikuttajana, koska sitä itsestään tulee PGE3:a.

Rasvahapot ja käyttäytyminen
Ravinnon (tai lisäravinteiden) rasvahapoilla näyttää olevan suurta merkitystä ihmisen ja eläinten käyttäytymiseen. Runsaasti (n-6-perheen) kasvirasvoja sisältävä ruokavalio aiheuttaa jyrsijöissä aggressiivista käytöstä, kun sitä vastoin n-3-rasvahappoja sisältävä dieetti ehkäisee stressiä ja parantaa oppimiskykyä ja muistia. n-6- ja n-3- rasvahapot näyttävät myös vaikuttavan toinen toisiinsa eli niillä sanotaan olevan interaktioita. Kliiniset kokeet osoittavat, että etyyli-EPA voi parantaa skitsofrenian oireita, mikä ilmeisesti on seurausta arakidonihapon lisääntyneestä synteesistä, kun taas EPAn ja GLA:n yhdistelmä ehkäisee tehokkaammin tulehdusta kuin GLA tai EPA yksin. Niinpä n-3- ja n-6-perheiden interaktiot saattavat olla tärkeitä solukalvojen optimaalisen rakenteen ja toiminnan kannalta ja normaalille tiedonsiirrolle aivoissa. Siksi eräät uudet oppimis- ja keskittymisvaikeuksiin tarkoitetut valmisteet sisältävät sekä EPAa että GLA:ta.

Rasvahappo- ja vitamiinihoito voi vähentää merkittävästi väkivaltaisten nuorisovankien aggressiivista käytöstä.
Voimme vaikuttaa myönteisesti ihmisten käytökseen antamalle heille ravintolisiä. Ravitsemushoito voi olla tehokkampaa kuin erityisopetus tai muu psykologinen apu. Ravitsemushoito ei tietenkään syrjäytä niitä, vaan täydentää.

Piilevä hidas tulehdus
Tulehdusta on monenlaista, se ei aina näy kohonneena senkkana. Tässä yhteydessä en tarkoita nyt keuhkokuumeeseen verrattavaa rajua kliinistä tilaa, vaan kudoksissa kytevää hiljaista, hiipivää reaktiota, joka kyllä saattaa näkyä myös verikokeissa, jos sitä osataan etsiä. Monet ns. tulehdusmarkkerit, kuten C-reaktiivinen proteiini (CRP), homokysteiini, troponiini, fibrinogeeni, leptiini ja interleukiinit (IL-1 ja IL-6) saattavat olla koholla.

Tiettyjen tyydyttymättömien rasvahappojen käynnistämät ja ylläpitämät tulehdusreaktiot liittyvät pro- ja anti-inflammatoristen sytokiinien synteesiin. Interleukiini (IL)-1ß on voimakkain tunnnettu tulehdusta aiheuttava sytokiini, joka aiheuttaa stressi- ja ahdistuskäyttäytymistä jyrsijöillä. Tämä sytokiini stimuloi hypotalamusta erittämään kortikotropiinia vapauttavaa tekijää (corticotropin-releasing factor, CRF), joka ACTH:n avulla stimuloi lisämunuaisten kuorikerrosta erittämään stressihormoneja (glukokortikostreroideja). IL-1ß aktivoi niin ikään keskeisiä välittäjäaineita ja lisää siten noradrenaliinin, serotoniinin ja dopamiinin aineenvaihduntaa. Silloin ihminen reagoi samalla tavalla kuin eläin, johon on ruiskutettu stressiä aiheuttavia yhdisteitä.

Uusien tutkimusten mukaan lipopolysakkaridit ja IL-1ß voivat lisätä Alzheimerin taudille tunnusomaisen ß-amyloidiproteiinin tuotantoa aivoissa ja kiihdyttää mikrogliaa tuottamaan proinflammaatiosytokiineja ja vasta-aineita, jotka aiheuttavat aivoissa tulehduksen. Jotkut IL-1ß:n vaikutukset aivoissa tapahtuvat PLA2 - AA - COX2 - PGE2 -radan aktivoimien prostaglandiinien (PG) välityksellä. Myös immuunijärjestelmän stimulointi tuottaa näitä haitallisia reaktioita. Uudet tulehdus- ja särkylääkkeet (COX-estäjät) kykenevät estämään IL-1:n aiheuttaman kortikosteroidien lisääntymisen ja kivun aiheuttaman käytöksen.

Uusien tutkimusten mukaan myös tulehdussytokiini IL-6 on koholla stressaavissa elämäntilanteissa, ja se lisää riskiä sairastua masennukseen ja muihin kroonisiin tauteihin (lue raportti). Psykiatrit suosittavat siksi stressiin hoidoksi antioksidantteja ja COX-2-estäjiä. Itse suosittelen kuitenkin mieluummin COX-2-estäjien sijasta farmaseuttista kalaöljyä E-EPAa, koska sillä on sama vaikutus.

Yllä esitetyt mekanismit selittävät, kuinka hermostossa vallitseva tulehdustila voi johtaa stressiin, ahdistukseen ja muihin psyykkisten toimintojen häiriintymiseen. Nykykäsityksen mukaan n-3- ja n-6-rasvahapot voivat säätää keskushermoston toimintoja ja immuunivastetta, joten näiden rasvahappojen saantia ja keskinäistä suhdetta säätämällä on mahdollista vaikuttaa aivojen rakenteeseen ja toimintaan, kuten neurotieteilijät ovat elegantissa rottakokeessa äskettäin osoittaneet.

Ravitsemusterapiassa saadaan aina paras hoitotulos kun yhtaikaisesti nautitaan antioksidantteja (esim. karnosiinia), välttämättömiä rasvahappoja (etenkin E-EPAa) ja B-vitamiineja. Magnesium, sinkki ja seleeni parantavat usein niiden edullisia vaikutuksia. Fosfoseriini parantaa heikentynyttä muistia, mikä usein helpottaa ikääntyvän ihmisen ahdistusta ja masennusta.

Kirjallisuutta:

Boyle SH, Jackson WG, Suarez EC. Hostility, anger, and depression predict increases in C3 over a 10-year period. Brain, Behavior, and Immunity 2007;21(6) 16-823 [Abstract]
Pace TWW, Hu F, Miler AH. Cytokine-effects on glucocorticoid receptor function: Relevance to glucocorticoid resistance and the pathophysiology and treatment of major depression. Brain, Behavior, and Immunity 2007;21(1) 9-19 [Full Free Text, html ] [pdf]
Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues : inflammation and the pathogenesis of depression. Trends in Immunology 2006;27(1) 24-31 [Abstract][Free Full Text, pdf]
Kiecolt-Glaser JK, Belury MA, Porter K, et al. Depressive symptoms, omega-6:omega-3 fatty acids, and inflammation in older adults. Psychosomatic Medicine. 2007 [Free Full Text, PDF] [Lue erinomainen selostus tutkimuksesta MedScapesta]
Graham JE., Christian LM, Kiecolt-Glaser JK . Stress, age and immune function: Toward a lifespan approach. Journal of Behavioral Medicine. In press [Free Full Text, PDF]
Lee JI, Burckart GJ. Nuclear factor kappa B: important transcription factor and therapeutic target. J Clin Pharmacol. 1998;38(11):981-93. Review. [Free Full Text]