Diabetes tyyppi 2:n lääkehoidon virtauksia

Lääketehtaiden intressissä ei ole kehittää lääkkeitä, jotka parantaisivat diabetesta, vaan ainoastaan sellaisia lääkkeitä, joita diabeetikko joutuu käyttämään loppuikänsä. Tiukka verensokerin hallinta uusin lääkkein vähentää mikroverenkierron häiriöitä, muttei ehkäise sydänkohtauksia eikä -kuolleisuutta, joihin 80 % diabeetikoista menehtyy. Nykyinen lääkitys aiheuttaa myös usein ikäviä ja vaarallisiakin hypoglykemiakohtauksia. Uudet lääkkeet tehoavat entistä paremmin aterian jälkeen kohoavaan verensokeriin, jolloin hypoglykemian vaara vähenee. Potilaat kokevat kuitenkin usein ikäviä sivuvaikutuksia. Diabeteksen lääkehoito on edelleen ongelmallista, eikä se kykene tehokkaasti ehkäisemään lisätauteja. Siksi potilaan on syytä tehostaa hoitoa antamillamme liikunta-, ravitsemus- ja ravintolisäohjeilla. Silloin voidaan ehkäistä ja vaimentaa kohonneen verensokerin aiheuttamaa sokeroitumista ja sitä seuraavia elinmuutoksia silmissä, valtimoissa, sydämessä ja munuaisissa.

Uudet suositukset eivät enää puolla GlaxoSmithKlinen Avandia-nimisen lääkkeen (rosiglitatsoni) käyttöä. European Association for the Study of Diabetes ja American Diabetes Association pudottivat Avandian pois uusista suosituksistaan (2008), koska sen käyttö on lisännyt sydänkohtauksia. Avandian myynti romahti viime vuonna. Pioglitatsoni, japanilaisen Takedan Glustin (USA:ssa nimellä Actos) on vielä toistaiseksi listalla. Uuden tutkimuksen mukaan glitatsonit (mm. Actos) voivat aiheuttaa silmänpohjamuutoksia.

Tyypin 2 diabeteksen lääkehoito on kehittynyt huomattavasti viime vuosina. [1] Se on yhtäältä hyvä asia, mutta toisaalta potilaat ja lääkärit näyttävät luottavan liikaakin lääkkeisiin ja monet diabeetikot laiminlyövät lääkkeetöntä hoitoa. Tarkastelkaamme kuitenkin lähemmin mitä uutta lääkerintamalle kuuluu. Uusia lääkkeitä ovat inkretiinin lisääjät, dipeptyylipeptidaasi-4:n [DPP-4] estäjät ja amyliinianalogit. Vain metformiini näyttää suojaavan sydäntä, kun taas esimerkiksi rosiglitatsoni (Avandia) voi olla suorastaan vaarallinen.[1]

Useimmat tyypin 2 diabeetikot ovat olleet ennen diagnoosiaan "esidiabeetikkoina" 5–10 vuotta. Diagnoosintekohetkellä on 50 % haiman betasolujen toiminnasta hävinnyt. Betasolut erittävät insuliinia. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) osoitti, että betasolujen toiminnan hiipuminen on pääasiallinen syy lääkehoidon tarpeeseen. Mikään lääke ei kuitenkaan pysäytä betasolujen heikkenemistä, joskin rosiglitatsoni hidasti sitä eräässä tutkimuksessa (A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT).

Suuria lääketutkimuksia

Diabeteksen käypä lääkehoito perustuu suuriin eteneviin väestötutkimuksiin, kuten UKPDS ja Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), joiden mukaan entistä parempi verensokerin hallinta vähentää lisätauteja. Verensokeripitoisuus ja sokeroitunut hemoglobiini (HbA1C) ennustavat suoraan liitännäistautien riskiä. Niinpä monet organisaatiot ovat asettaneet tavoitteeksi normoglykemian eli samat lukemat kuin on ei-diabeetikoilla. Näitä organisaatioita ovat European Association for the Study of Diabetes [EASD], American Diabetes Association [ADA], International Diabetes Federation [IDF] ja American Association of Clinical Endocrinologists [AACE].

Tutkimusten lähempi tarkastelu osoittaa kuitenkin, että normoglykemiaan pääsy on haasteellista. UKPDS-tutkimuksessa pyrittiin aggressiivisella lääkehoidolla saamaan paastoverensokeri alle 6 mmol/l (108 mg/dl), mikä vastaisi ei-diabeetikkojen HbA1c-tasoa (alle 6,05 %). Tavoitteesta huolimatta keskimääräinen HbA1C oli 10 vuoden seurannassa intensiivisessä hoidossa 7,0 % ja perinteisessä hoidossa 7,9 %. Intensiivisessä hoidossa ei siis saavutettu tavoitetta ja lisäksi koehenkilöt lihoivat keskimäärin 3,1 kg enemmän kuin perinteistä hoitoa saavat. Verensokerin liialliset laskukohtaukset (hypoglykemiaepisodit) olivat merkittävästi yleisempiä tehohoitoa saavilla. Insuliinihoitoa saavista 2,3 % ja 1 % sulfonyyliureaa saavista koki pahoja hypoglykemiakohtauksia. Vaikka tehostettu hoito vähensi mikroverenkierron vaurioita, se ei ehkäissyt sydän- ja verisuonitauteja sen paremmin kuin perinteinen hoitokaan.[1]

DCCT-tutkimuksessa vain 5 % tehostetussa hoidossa 6,5 vuotta olleista saavutti normoglykemian (HbA1C alle 6,05 %) huolimatta monipistosinsuliinista ja ulkoisista insuliinipumpuista, joiden piti helpottaa tiukkaa verensokerin hallintaa. DCCT:ssäkin tehostetussa hoidossa ilmeni vakavia hypoglykemiakohtauksia kolme kertaa enemmän kuin tavanomaisessa hoidossa. Tehostettua hoitoa saaneet lihoivat keskimäärin 4,6 kg enemmän kuin verrokit. Tehostettu hoito viivästytti mikroverenkierron häiriöiden ilmaantumista, mutta ei sydän- ja verisuonitapahtumia ennen kuin koehenkilöitä seurattiin 17 vuotta (DCCT/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) observational study).

VADT, ACCORD ja ADVANCE

Tänä vuonna on raportoitu kolme uutta tehostetun hoidon tutkimusta, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) ja Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE). Näissä kaikissa ilmeni vastaavanlaisia ongelmia kuin edellisissä. Kuolleisuus ei vähentynyt yhdessäkään verrattuna tavanomaiseen hoitoon. Päinvastoin ACCORD-tutkimuksen eräässä osa-aineistossa kokonais- ja sydänkuolleisuus lisääntyivät.

Hämmentävä kysymys: Jos kerran tiukan verensokerin hallinnan väitetään vähentävän lisätauteja (komplikaatioita), niin miksei sitä kyetä todistamaan suurissa seurantatutkimuksissa? Siihen on monia selityksiä. Huolimatta tiivistä seurannasta ja verensokerin omamittauksista ja tiheästä lääkityksestä normaali verensokerin taso saavutetaan harvoin, jos koskaan. Sekä VADT- että ACCORD-aineistoissa tehostetun hoidon HbA1C-tavoite oli alle 6 %, mutta VADT:ssa keskimääräinen HbA1C oli 6,9 % ja ACCORDissa 6,4 %.

Tehostettu hoito lisäsi hypoglykemiakohtauksia, mikä heikensi tavoitteeseen (normoglykemiaan) pääsyä ja mahdollisesti myös lisätautien ehkäisyä. ACCORDissa hypoja oli 10, 5 %:lla ja VADT:ssa 21 %:lla, mikä on kolme kertaa enemmän kuin tavanomaisella hoidossa. VADT:ssa tiheät hypot assosioituivat lisääntyneeseen sydänkuolleisuuteen. Nämä tutkimukset ja kliininen kokemus osoittavat kuinka vaikeaa on alentaa lääkkein kohonnutta verensokeria normaaliksi ilman merkittävää hypoglykemian riskiä ja lihomista.

ACCORD-aineistossa lähes 28 % tehostettua hoitoa saaneista lihoi yli 10 kg. ADVANCE-aineistossa lihominen oli vähäisempää, kun verensokeria alennettiin asteittain ja insuliinia ja tiatsolidinedioneja käytettiin vähemmän kuin ACCORDissa ja VADT:ssa. Painon nousu ja lihavuus liittyvät tunnetusti verensokerin kohoamiseen, verenpaineeseen, rasva-aineenvaihdunnan häiriöihin, sydän- ja verisuonitauteihin ja kuolleisuuteen. Diabeetikon vähittäinen lihominen voi heikentää ajan oloon verensokerin hallintaa ja lisätä sydäntaudin riskiä. Käynnissä oleva 11,5 vuoden hanke (Look AHEAD [Action for Health in Diabetes]) selvittää laihduttamisen vaikutusta diabeetikon sydän- ja kokonaiskuolleisuuteen. Tähän mennessä yhden vuoden alustavan kokeilun tulokset viittaavat siihen, että aktiivisen elintapojen muutos parantaa sokeritasapainoa, vähentää lääkityksen tarvetta ja sydäntautiriskiä ja laihduttaa (päinvastoin kuin nykyinen käypä hoito, joka lihottaa). Näyttää siis siltä, että tehostetun lääkityksen aiheuttama lihominen kumoaa verensokerin alentumisen tuoman hyödyn.

Uusia fysiologisia hoitoja kaivataan

Lääkehoidoilla on siis rajoituksensa. HbA1C:n alentaminen nykyisin lääkkein noin 7 prosenttiin näyttää olevan suhteellisen helppoa ja terveydelle turvallista. Mutta kun HbA1C:tä alennetaan enemmän, ilmenee aterianjälkeisiä korkeita sokeriarvoja. Nykylääkkein ongelmaa on vaikea ratkaista. Tarvitaan siis uusia keinoja, jotka eivät aiheuta hypoja eivätkä lihota. Insuliini ja sulfonyyliureat ovat tehokkaita verensokeria alentavia lääkkeitä, mutta usein liiankin tehokkaita, jolloin tulee vaarallinen hypoglykemiakohtaus. Tiatsolidinedionit ovat vahvoja insuliininherkistäjiä, joiden vaikutus kohdistuu tyypin 2 diabeteksen avainkohtaan, insuliiniresistenssiin. Nämä lääkkeet alentavat tehokkaasti aterianjälkeistä verensokeria ilman merkittävää hypoglykemian riskiä, mutta sitä vastoin ne lihottavat ja turvottavat ja lisäävät siten sydämen toiminnanvajavuuden riskiä, etenkin jos samalla käytetään insuliinia.

Inkretiinin lisääjät

Tämä uusi lääkeaineryhmä ja DPP-4-estäjät tarjoavat uudenlaisen fysiologisen tavan hallita verensokeria ilman hypoglykemian ja painonnousun riskiä. Alunperin inkretiinihormonit kuvattiin jo 1900-luvun alussa. Ne ovat mahasuolikanavan erittämiä hormoneja, joiden määrä lisääntyy aterian yhteydessä ja ne stimuloivat insuliinin eritystä haimasta sen mukaan kuinka paljon ateria antaa vereen sokeria. Inkretiinin lisääjien vaikutus kohdistuu aterianjälkeiseen verensokerin kohoamiseen ja vähentää hypoglykemian riskiä.

Yhdysvaltain lääkelaitos (FDA) hyväksyi myyntiluvan ensimmäiselle inkretiininlisääjälle, eksenatidille (Byetta) huhtikuussa 2005. Se on kemiallisesti glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) analogi. Se ei aiheuta hypoglykemiaa, ellei lääkettä käytetä yhtaikaa sulfonylurean kanssa. Inkretiinin lisääjät hidastavat mahalaukun tyhjentymistä ja ehkäisevät siis nälän tunnetta pitempään. Silloin ihminen syö vähemmän kaloreita ja voi hallita paremmin painoaan. Kolmessa tutkimuksessa, joissa annettiin eksenatidia muun lääkityksen ohessa, koehenkilöt laihtuivat 1,6–2,8 kg 30 viikossa ja samalla HbA1C aleni 0,8 %. Eräässä vuoden mittaisessa kokeessa eksenatidin lisäys alensi paastoverensokeria keskimäärin 1,8 mmol/l ja HbA1C:tä 1,04 %-yksikköä. Etenkin aterianjälkeiset verensokerin nousut jäivät vähemmiksi, mikä tehosti laihtumista. Tämän lääkeryhmän aineet voivat aiheuttaa pahoinvointia ensimmäisinä viikkoina jopa joka toiselle diabeetikolle, mutta se menee yleensä ohi käytön jatkuessa. Eksenatidia annetaan pistoksena kahdesti päivässä. Kehitteillä on kuitenkin jo pitempivaikutteisia valmisteita, joita annetaan vain kerran viikossa. Useita uusia valmisteita (taspoglutidi, albiglutidi, AVE0010) testataan III vaiheen kliinisissä kokeissa.

Yhdysvaltain lääkelaitos hyväksyi lokakuussa 2006 myyntiluvan ensimmäiselle suun kautta otettavalle DPP-4-estäjälle, sitagliptiinille (Januvia), käyttötarkoituksena tyypin 2 diabeteksen mono- tai täydentävä hoito. DPP-4-estäjät ovat inkretiinin lisääjiä, jotka tehostavat endogeenisten (sisäsyntyisten) hormonien eritystä. Kuten GLP-1-analogit, tämänkin ryhmän lääkkeet lisäävät insuliinin eritystä ravitsemuksen glukoosimäärän mukaan ja vähentävät aterianjälkeisen verensokerin nousua, jolloin hypoglykemian riski vähenee. DPP-4-estäjät alentavat HbA1c:tä 12-24 viikossa keskimäärin 0,74 % (lumevalmisteeseen verrattuna). Nämä lääkkeet eivät vaikuta painoon eivätkä aiheuta pahoinvointia. Januvian yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat

  • Ylähengitysteiden tulehdus (6,3 % käyttäjistä).
  • Kurkkukipu tai nenän tukkoisuus (5,2 %)
  • Päänsärky (5,2 %)
  • Ripuli (3 %)
  • Vatsakipu (2,3 %)
  • Pahoinvointi (1,4 %)

Lääkkeetön hoito

Kehotan kaikkia diabeetikkoja perehtymään tohtori Pentti Raasteen kanssa laatimaani Hyvän diabeteshoidon oppaaseen, jonka saa myös painetussa muodossa maksutta apteekeista tai terveyskaupasta.

Vähähiilihydraattinen dieetti puree todella vahvasti sokeritaudin eri muotoihin. Veren sokeri- ja rasva-arvot kohenevat ja ylipaino vähenee. Lääkitystä voidaan usein vähentää ja hoidon painopiste siirtyy lääkityksestä elämäntapamuutokseen ravintolisineen. Berberiini ehkäisee synteettisten diabeteslääkkeiden sivuvaikutuksia (Adil ym. 2017).

Adil M, Mansoori MN, Singh D, Kandhare AD, Sharma M. Pioglitazone-induced bone loss in diabetic rats and its amelioration by berberine: A portrait of molecular crosstalk. Biomedicine and Pharmacotherapy. 2017 Aug 11;94:1010-1019. doi: 10.1016/j.biopha.2017.08.001.54-2260. doi: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20170307.014. Review. Chinese.
Selvin E, Bolen S, Yeh H-C, et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: A systematic review. Arch Intern Med. 2008;168(19):2070-2080. Abstarct | Full Text