Karnosiini hidastaa vanhenemista

Vanheneminen kuuluu ihmisen elämään, mutta kaikki ihmiset eivät vanhene samaa tahtia. Perimällä on suuri merkitys, mutta myös elintavat, liikunta, ravitsemus ja sattumakin (esim. tapaturmat ja niiden seuraamukset) vaikuttavat siihen kuinka hitaasti tai nopeasti ihminen vanhenee. Vanheneminen merkitsee elimistössä ajan myötä tapahtuvia muutoksia, yleensä huonompaan suuntaan. Ihmisen vanheneminen onkin monien fyysisten, psyykkisten ja sosiaalisten muutosten monisyinen kokonaisuus. Tämä katsaus keskittyy pääasiassa karnosiinin vaikutuksiin biologisessa vanhenemisessa. Vanhenemismuutokset heikentävät ihmisen homeostaasia (tasapainotilaa) ja lisäävät sairastumisen riskiä. Karnosiini suojaa aivoja ja maksaa alkoholin haitoilta.

Numerot [ ] viittaavat lähdekirjallisuuteen tällä sivulla.

Mikä meitä vanhentaa?

Biologisen vanhenemisen pääsyitä ovat monenlaiset sisä- ja ulkosyntyiset muutokset soluissa. Vanheneminen nopeutuu, kun soluihin kertyy satunnaisia (stokastisia) muuntuneita (viallisia) geenituotteita [1, 124–128]. Solujen jakautuessa geeneihin tulee ajan oloon virheitä, aivan kuin valokopioiden teksti muuttuu epätarkaksi, jos kopiosta otetaan kopio ja kopiosta kopio kerta toisensa jälkeen. Uusimpien käsitysten mukaan muutoksia ilmenee solukalvoilla (kuva 4), entsyymeissä, proteiineissa sekä DNA;ssa ja RNA:ssa. Muutoksia ilmenee myös mitokondrioiden DNA:ssa (mtDNA). Nämä muutokset johtavat nopeasti vanhemiseen ja kuolemaan, ellei organismilla olisi hyvin toimivaa geenien ohjaamaa korjausjärjestelmää. Karnosiini kuuluu näihin korjausjärjestelmiin, jotka estävät mm. DNA-ketjun vaurioita ja mutaatioita (Kang 2009) sekä ikääntymiseen liittyvää monoamino-oksidaasi-A:n (MAO-A) aktiivisuuden lisääntymistä  aivoissa (Banerjee ja Podar 2015). Geenejä, jotka aktivoituvat huolehtimaan solujen ja koko elimistön elinvoimasta kutsutaan vitageeneiksi (elämän geeneiksi, nuoruuden geeneiksi) [1]. Ne koodaavat antioksidatiivisten proteiinien tuotantoa, esimerkiksi superoksidi-dismutaasin ja hemioksidaasi-1:n tuotantoa sekä syöpää estäviä geenejä. Vitageenit ovat vanhenemista jouduttavien gerontogeenin vastavaikuttajia. Karnosiini kuuluu vitageenien aktivaattoreihin [1]; se aktivoi tiettyjä entsyymejä, sirtuiineja (perusmuoto: sirtuiini), jotka puolestaan korjaavat vanhentavia geenivirheitä (gerontogeenejä) [Hipkiss 2008, 2015]. Karnosiini estää myös rapamysiiniä, ja voi siten jarruttaa vanhenemismuutoksia ja pidentää tervettä elinikää [137].

Ihmisen sirtuiinit (SIRT1-7) säätävät lukuisia biologisia toimintoja, kuten sokeritasapainoa, sokerin uudismuodostusta maksassa (glukoneogeesi), mitokondrioiden biogeneesiä, insuliinin eritystä haimasta, rasvan muodostusta ja sen hajoamista (adipogeneesiä ja adipolyysiä), solujen ohjelmoitua kuolemaa (apoptoosia) ja vanhenemista). Näistä syistä sirtuiinit ovat suuren kiinnostuksen kohteena lääketeollisuudessa, koska niitä aktivoivat uudet lääkkeet voivat ehkäistä ja jarruttaa monia sairauksia ja vanhenemista (Current Pharmaceutical Design (2009).

Geenimuutosten lisäksi valkuaisaineiden, rasvojen ja sokerin (glukoosin) hapettuminen järkyttää elimistön hapetus-pelkistys-tasapainoa (redox-homeostaasia) ja johtaa väärin laskostuvien proteiinien kertymiseen aivoihin. Virheellisesti laskostuvat proteiinit (kuva 13) ja niiden saostuminen (aggregaatio) aivoihin voivat aiheuttaa neurodegeneratiivisia sairauksia, joista esimerkkejä ovat Alzheimerin ja Parkinsonin taudit sekä Friedreichin ataksia. Niitä luonnehtivat hapetusstressi, nitrosatiivinen stressi, epänormaalien proteiinien tuotanto ja mitokondrioiden toimintahäiriöt. Proteiinien saostumiseen liittyviä vanhentavia tauteja ovat mm. amyloidoosit, tyypin 2 diabetes, kirroosi, keuhkoahtaumatauti ja prionitaudit (esim. hullun lehmän tauti). Niiden aiheuttamia sairauksia kutsutaan yhteisnimellä valkuaisaineiden konformationaaliset taudit (engl. Protein Conformational Diseases tai Protein Folding Diseases) [1]. Karnosiini ehkäisee, vaimentaa ja sammuttaa hapetus- ja nitrosatiivisia stressejä (Calabrese ym. 2005). Karnosiini ehkäisee mm. myös harmaakaihia [184].

Käsite ´anti-aging´ (vanhenemismuutosten hidastaminen) esiintyy usein lääketieteen ja molekyylibiologian alan tieteellisesssä kirjallisuudessa. Alan julkaisuille on perustettu omia tiedelehtiä, kuten Anti-Aging Medicin ja Rejuvenation research. Aiheesta pidetään myös kansainvälisiä kongresseja. Parhaillaan tutkitaan vanhenemista hidastavia lääkkeitä ja ravintolisiä, joista karnosiini on keskeinen lääkkeetön yhdiste (Babizhayev ja Yegorov 2014). Turkkilainen rottatutkimus osoittaa, että karnosiini ja E-vitamiini yhtaikaa nautittuna on erinomainen keino ehkäistä vanhenemiseen liittyvää hapetusstressiä (Aydin ym. 2014). Karnosiini auttaa aivoja tuottamaan serotoniinia, joka puolestaan ehkäisee ja hoitaa masennusta ja aivojen vanhenemismuutoksia (Banerjee ym. 2015). Myös D-vitamiini ja kalaöljyn omega-3-rasvahapot tuottavat yhdessä serotoniinia aivoissa.

Mitä karnosiini on?

Karnosiini on monipuolinen anti-aging-yhdiste, jonka kemiaa ja biokemiallisia vaikutusmekanismeja on tutkittu kauan ja laajasti [1 –14, 33, 34, 101, 109, 111–115, 124–128, 184]. Karnosiinia pidetään vanhenemismuutoksilta suojaavana peptidinä versatiilien biologisten ominaisuuksiensa perusteella; tällaisia ominaisuuksia ovat antioksidantti-, anti-inflammaatio- ja antiglykaatiovaikutukset, kyky ehkäistä ja purkaa poikkisidoksia [49], puskuroida pH:ta [14], kelatoida metalleja [29], ehkäistä karbonylaatiota [5] ja kyky aktivoida vitageenejä [1]. Yhdysvaltain terveysviraston pubmed-tietokannassa hakusana "carnosine" tuottaa yli 2000 tieteellistä dokumenttia.

Karnosiini (ß-alanyyli-L-histidiini) on kahden aminohapon, beeta -alaniinin ja histidiinin muodostama biologisesti aktiivinen valkuaisaine, dipeptidi [2, 3] , jossa alaniini kiinnittyy histidiinin karboksyylipäätteeseen. Karnosiinin molekyylipaino on 266,23. Ihmisessä karnosiinia on runsaasti muun muassa lihas- ja aivokudoksissa. Karnosiinia saadaan sellaisenaan ravinnosta, pääasiassa lihasta ja siipikarjasta. Ihminen kykenee myös syntetisoimaan kudoksissaan karnosiinia karnosiinisyntetaasi-entsyymin avulla ruoasta saamistaan aminohapoista. Entsyymin aktiivisuus on suurinta lihaksessa ja aivoissa. Lähes kaikkien eläinlajien lihasten (ja lihan) karnosiinipitoisuudet tunnetaan [8]. Pitkäikäisten eläinlajien kudoksissa on enemmän karnosiinia kuin lyhytikäisten. Karnosiinia on eniten kauan elävissä soluissa, kuten aivo- ja hermosoluissa [8-12]. Karnosiinia on käytetty ulkomailla ravintolisänä 1930-luvulta alkaen ja Suomessa helmikuusta 2003, jolloin tohtori Tolonen toi sen yleiseen tietouteen. Vuonna 2004 terveyspauppiaat valitsivat Tolosen kehittämän karnosiinivalmisteen vuoden terveystuotteeksi.

Karnosiinin vaikutusta vanhenemismuutosten ehkäisyssä ja hidastamisessa on tutkittu ja tutkitaan eri näkökulmista, yhtäältä in vitro soluviljelmissä ja toisaalta in vivo laboratorioeläimissä ja kolmanneksi, yhä enenevässä määrin, kroonisiin sairauksiin liittyvien vanhenemismuutosten ehkäisyssä ja hillitsemisessä (Cararo ym. 2015, Macedo ym. 2015), Lopachev ym. 2016. Tällaisia sairauksia ovat mm. insuliiniresistenssi, diabetes lisätauteineen, metabolinen oireyhtymä, rappeuttavat neuropsykiatriset sairaudet (mm. Alzheimerin ja Parkinsonin taudit) sekä sydän- ja verisuonitaudit, mukaan lukien aivohalvaus ja sen jälkiseuraamukset. Karnosiini suojaa solujen puhtaanapitolaitosta, kaperoneja ja proteasomeja, joiden moitteeton toiminta ehkäisee solujen vanhenemistä. Karnosiinin vaikutusten ymmärtämiseksi on tarpeen ensin selvittää hieman tämän dipeptidin saantia ravinnosta ja ravintolisistä, sen imeytymistä vereen sekä biokemiaa ja farmakologiaa.

Karnosiinin biokemiaa ja farmalologiaa pähkinänkuoressa

Venäläiset tiedemiehet Gulewitch ja Amiradgibi eristivät karnosiinin luurankolihaksesta vuonna 1900 [15]. Sittemmin karnosiinia on todettu olevan mm. sydänlihaksessa, aivoissa, ihossa, maksassa, munuaisissa ja muissa kudoksissa ja elimissä [7–11]. Karnosiinin biologiset vaikutusmekanismit esitetään hyvin venäläistutkijoiden katsauksissa (Babizhayev ym. 2013, Babizhayev ja Yegorov 2014).

Ravinnossaan ihminen saa karnosiinia pääasiassa liha- ja siipikarjaruuista. Sata grammaa raakaa pihvilihaa sisältää noin 124 mg karnosiinia [16–17]. Sen biologista hyödyntämistä (bioavailability) ajatellen on hyvä tietää, että kuumennettaessa lihan karnosiini menettää antioksidantti- ja muita ominaisuuksiaan [18]. Niiden sisältämästä karnosiinista imeytyy vereen noin 15 %. Suurin osa karnosiinista imeytyy ohutsuolessa (jejunumissa, muttei ileumissa) [19]. Karnosiini siirtyy verestä lihaksiin ja muihin kudoksiin [20]. Pihvin syönnin jälkeen plasmaan ilmaantuu karnosiinia 15 minuutissa ja sen pitoisuus nousee pian noin 10 mg/l:aan. Korkeimmillaan, noin 33 mg/l, se on 3,5 tunnin kuluessa. Sen jälkeen plasman karnosiini alkaa vähetä, kunnes 5,5 tunnin kuluttua sitä ei enää ole mitattavia määriä [16-17]. Dipeptidaasientyymit (karnosinaasit, EC 3.4.13.3) pilkkovat karnosiinia veressä ja muissa kudoksissa 821–23]. Karnosinaasia on muun muassa aivokudoksessa [23]. Geneettisestä syystä vilkastunut entsyymiperheen aktiviteetti voi olla tuhoisaa diabeetikon munuaisille, kuten myöhemmin tulee puhe. Terveystietoiset ja ikääntyvät ihmiset eivät syö mielellään paljoa punaista lihaa, joten heidän karnosiinin saantinsa ruoasta on vähäisempää kuin ”lihansyöjien” [24]. Vanhemmiten karnosiinilisästä voi olla hyötyä monista eri syistä, kuten myöhemmin käy ilmi.

Karnosiinilisää käytettäessä karnosinaasientsyymeile tarjotaan substraattia enemmän kuin mitä ne kykenevät hajottamaan. Silloin veren ja kudosten karnosiinipitoisuus kykenee ehkäisemään ja hillitsemään vanhentavia biokemiallisia prosesseja, kuten jäljempänä käy ilmi.

Ihmisen vanhetessa 20-vuotiaasta 70-vuotiaaksi vähene lihasmassa 20 %. Voima ja kestävyys hupenevat samassa suhteessa. Käsien lihakset surkastuvat (atrofioituvat) iän myötä peräti 50 %. Puolella ikääntyneistä ihmisistä on heikot syvät jänneheijasteet (esim. nilkoissa). Erot ovat suurimmillaan neuromuskulaarisia tauteja potevilla, joilla lihasten karnosiinipitoisuus vähenee keskimäärin 63 % 10. ikävuodesta 70. ikävuoteen [25]. Tavallisten yli 60-vuotiaiden ihmisten lihasten karnosiinipitoisuus vähenee keskimäärin alle puoleen noin 30-vuotiaiden pitoisuuksista [26]. Muutokset luonnehtivat vanhenemista ja ne selittävät osaltaan ikääntyvien ihmisten väsymista fyysisessä kuormituksessa [14], hidasta palautumista sekä lisääntynyttä riskiä sairastua kroonisiin tauteihin. Ikääntyneiden ihmisten karnosiinin niukkuuden syynä voivat olla lihansyönnin väheneminen, lisääntynyt hapetus- ja karbonyylistressi sekä vanhenemiseen liittyvät monet rappeuttavat sairaudet, jotka kuluttavat elimistön antioksidanttivarastoja. Tutkimukset puoltavat karnosiinin tai sen esiasteen beeta-alaniinin ja kreatiinin käyttöä etenkin ikääntyvien ihmisten ravintolisänä [14, 26]. Samoin kova lihastyö, esimerkiksi urheilu, kuluttaa lihasten karnosiinivarastoja [27]. Vaikka kuntoliikunta sinänsä onkin suositeltavaa kaikille ihmisille, on sen haittapuolena hapetusstressi, joka hapettaa elimistön rasvoja (kuvat 3 ja 4). Niistä puolestaan syntyy soluille myrkyllisiä aldehydejä (mm. malonialdehydiä [MDA] ja ( E )-4-Hydroksi-2-nonenaalia [HNE]), jotka denaturoivat (karbonyloivat) proteiineja ja fosfolipidejä. Tutkimusten mukaan karnosiini tekee näitä aldehydejä myrkyttömiksi ja suojaa näin kudoksia – etenkin hermostoa – vanhenemismuutoksilta.

Karnosiini kelatoi ravinnon hiven- ja kivennäisaineita ja kuljettaa niitä suolen seinämän läpi verenkiertoon. Karnosiinin nauttiminen ravintolisänä saattaa siten parantaa muiden ravintoaineiden imeytymistä vereen. Kudoksissa karnosiini toimii yhteistyössä sinkin, E-vitamiinin ja muiden antioksidanttien kanssa, ehkäisee niiden kulumista ja tehostaa niiden toimintaa [28]. E-vitamiinin (ja sinkin) puutteessa kudosten karnosiinia kuluu tavallista enemmän [27]. Karnosiini ehkäisee ja eliminoi kelatoimalla AGE-tuotteita [29], joista tulee puhetta tarkemmin tuonnempana. Karnosiini on erinomainen lihasten maitohapon puskuri ja asidoosin (happamoitumisen) estäjä.

Vanhenemismuutosten biokemiaa

Monet seikat myötävaikuttavat solujen ja kudosten vanhenemiseeen. Keskeisiä biokemiallisia syytekijöitä ovat vapaiden radikaalien aiheuttama hapetusstressi, krooninen matala-asteinen tulehdus (inflammaatio), valkuaisaineiden ja rasvojen sokeroituminen (glykaatio) ja karbonylaatio (kuvat 3 ja 10). Kaikissa kroonisissa sairauksissa vallitsee sekä hapetusstressi että tulehdus. Ne ovat "rikoskumppaneita", jotka lyhentävät solujen telomeerejä (kuva 13), mikä puolestaan kiihdyttää vanhenemismutoksia ja lisää ikääntymiseen liittyvää sairastumisen riskiä. Biokemiallisten ominaisuuksiensa vuoksi karnosiini ehkäisee ja hillitsee kaikkia näitä vanhenemiseen liittyviä muutoksia (Hipkiss ym. 2016).

Karnosiinin anti-aging-vaikutusta on testattu mm. geneettisesti muokatuilla, nopeasti vanhenevilla hiirillä (senescence-accelerated mice) [6, 14]. Karnosiini pidentää niiden elinikää keskimäärin 20 prosenttia. Eräässä kokeessa karnosiinia saaneista hiiristä16 kuukauden kuluttua oli elossa kaksi kertaa useampi kuin verrokeista (kuva 2) [6].

Kuva 2. Hiirten keskimääräinen elossa oloaika kuukausina. (a) karnosiinia saanut ryhmä (b) ja (c) kaksi verrokkiryhmää. Erot tulivat esille 6-16 kuukauden kuluessa. Karnosiinia saaneista hiiristä oli enemmän elossa (mustat pylväät survival %) kuin verrokeista (valkeat ja viivoitetut pylväät) [6 ].

Kuva 3. Vanhenemismuutoksiin vaikuttaa kolme merkittävää biokemiallista syytekijää: hapetusstressi (vapaat radikaalit), sokeroituminen (glykaatio) ja karbonylaatio. Karnosiini ehkäisee, vaimentaa ja sammuttaa niitä kaikkia, kuten tästä katsauksesta ilmenee.

Karnosiini varjelee maksaa hapetusstressitlä ja karbonylaatiolta

Karnosiini on monipuolinen antioksidantti

Ulkoisista ja sisäisistä syistä syntyvät vapaat radikaalit (taulukko 1) pommittavat alati solukalvoja (kuva 4), mikä hallitsemattomana johtaa solujen toimintojen häiriintymiseen ja solujen ja kudosten vaurioitumiseen (kuva 5). Karnosiini on hapetusta ehkäisevä versatiili, antioksidantti [31–40]. Se stabilisoi ja suojaa solukalvoja reagoimalla kemiallisesti useiden erilaisten vapaiden radikaalien kanssa ja eliminoi ja sammuttaa niitä. Karnosiinilla on muitakin biokemiallisia soluja suojaavia vaikutustapoja, kuten tuonnempana käy ilmi.

Solukalvo

Kuva 4. Solukalvo muodostuu proteiineista (55–60 %), lipideistä (35–40 %) ja hiilihydraateista (5 %). Kahdessa vastakkain olevassa kerroksessa olevien fosfolipidien ”hännät” ovat rasvahappoja, jotka ovat herkkiä hapettumaan. Suurin osa kalvoproteiineista läpäisee lipidikaksoiskalvon. Proteiinit toimivat entsyymeinä, kuljetusmolekyyleinä ja vastaanottajamolekyyleinä (reseptoreina). Vapaat radikaalit pommittavat soluja noin 10 000 kertaa vuorokaudessa. Ellei vapaita radikaaleja neutraloida, ne hapettavat (härskiinnyttävät) proteiineja, sokereita ja rasvahappoja, jolloin käynnistyy seuraavissa kuvissa esitetty ketjureaktio, joka vahingoittaa solua ja vanhentaa isäntää (ihmistä).

Kuva 5. Vapaa radikaali tuhoaa solukalvoa. Vaurio leviää solun molekyylistä toiseen, ellei sitä pysäytetä antioksidanteilla). Karnosiini, E-vitamiini ja sinkki ovat luonnollisia antioksidantteja, jotka vahvistavat toistensa vaikutusta.

Karnosiini toimii luonnollisena antioksidanttina yhteistyössä rasvaliukoisten antioksidanttien, kuten E-vitamiinin ja sinkin kanssa. Karnosiini tehostaakin niiden antioksidanttivaikutusta ja päinvastoin. Taulukossa 1 luettelen biologisesti tärkeimpiä vapaita radikaaleja ja niiden tuottamia soluille myrkyllisiä yhdisteitä.

Taulukko 1. Hapetusstressiä aiheuttavia yhdisteitä ja niistä syntyviä soluille myrkyllisiä tuotteita. Karnosiini sieppaa ja eliminoi mm. superoksidianionia [ 35].

Monet antioksidantit suojaavat soluja vapailta radikaaleilta estämällä niiden pääsyä solun sisään, mutta ne menettävät tehonsa, jos tämä etulinja murtuu. Karnosiini on tehokas antioksidanttina sekä etulinjassa että myös solujen sisällä senkin jälkeen kun vapaat radikaalit reagoivat solun rakenneosien kanssa ja muodostavat myrkyllisiä yhdisteitä, kuten aldehydejä, AGE-tuotteita ja glyoksaalia ja metyyliglyoksaalia. Karnosiini stabilisoi solukalvoja ja suojaa kudoksia ´toisen aallon´ (sekundaarisilta) vahingollisilta kemiallisilta yhdisteiltä. Karnosiini kykenee estämään mm. malonialdehydin (MDA) [40] ja (E )-4-Hydroksi-2-nonenaalin (HNE) [52, 53] haitallisia vaikutuksia ja suojaa siten hermostoa vanhenemismuutoksilta. Karnosiini eliminoi vapaita radikaaleja ja suojaa aivoja vanhenemismuutoksilta (Aydin ym. 2015). Karnosiini ehkäisee aivoverenkierron häiriöiden aiheuttamia muutoksia aivoissa (Kaur ym. 2017.

MDA ja HNE vaurioittaat kudosten rasvoja, entsyymejä ja solujen DNA:ta. Nämä vauriot voivat johtaa valtimoiden kovettumiseen, krooniseen inflammaatioon (tulehdukseen), harmaakaihiin ja vanhenemismuutoksiin yleensä. Reagoimalla MDA:n kanssa ja inaktivoimalla sitä karnosiini uhraa itsensä suojellakseen valkuaisainemolekyylien aminohappoja.

Kuva 6. Päivittäisen suun kautta nautitun karnosiiniannoksen vaikutus ihmisen virtsan malonialdedydin (MDA) eritykseen. Jo 50–100 mg:n päiväannos vähentää MDA:ta, ja noin 500 mg alentaa MDA:ta maksimaalisesti. (Kyriazis henk. koht. tiedonanto). Suurempana päiväannoksena, esim. 1000 mg, karnosiinilla on muita suotuisia vaikutuksia mm. urheilussa ja kuntoilussa.

Verisuonen ahtauman aiheuttama iskemia (kudosten hapen puute) ja sitä seuraava reperfuusio (kudosten hapetus verenkierron avauduttua uudelleen) voivat olla kudoksille katastrofi reperfuusiossa syntyvän happiradiklaalimyrskyn vuoksi. Karnosiini on osoittautunut tässäkin asiassa erinomaiseksi antioksidantiksi, joka ehkäisee vapaiden radikaalien aiheuttamaa kudosvaurioita, muun muassa muun muassa maksassa, jonka solut voivat kuolla [41]. Iskemia-reperfuusiovauriot ovat yleisiä ikäntyvien ihmisten sydän- ja aivoinfarktien yhteydessä, joten tämäkin havainto puoltaa karnosiinin käyttöä ravintolisänä vanhemmiten. Karnosiini suojavaikutuksesta aivoinfarktin yhteydessä tulee vielä puhe tuonnempana.

Karnosiini ehkäisee karbonylaatiota

Karbonylaatio on soluille myrkyllinen biokemiallinen tapahtuma, ja se edeltää usein solujen vanhenemista ja kuolemaa [42–44]. Aldehydit ja ketonit ovat karbonyyliyhdisteitä, toisin sanoen, niiden funktionaaliseen ryhmään sisältyy karbonyyliryhmä (kuva 7). Karnosiini ehkäisee valkuaisaineiden karbonylaatiota, joka on yksi ihmistä vanhentavista monista biokemiallisista prosesseista. Karbonylaation pääasiallinen aiheuttaja on vapaista radikaaleista johtuva hapetussteessi, josta oli puhetta edellä [42]. Vapaat radikaalit hapettavat valkuaisaineita ja solukalvojen fosfolipidejä, mutta sen lisäksi ne denaturoituvat ikääntyessään polypeptidejä, kun niihin liittyy epämuodostuneita, karbonyyliryhmiä.

Veren sokeripitoisuuden noustessa – insuliiniresistenssissä ja diabeteksessa – valkuaisaineiden vapaat aminohapot reagoivat kemiallisesti karbonyyliryhmien kanssa ja pelkistävät sokereita alfaketoaldehydiksi, joka aiheuttaa sokeroitumista eli glykaatiota. Hiilihydraattien hapettuessa syntyy myrkyllisiä karbonyylivälituotteita. Karnosiini ehkäisee karbonylaatiota, joten sen uskotaan suojaavan eritoten diabeetikon soluja. Karnosiini on erityisen tärkeää aivosoluille, jotka eivät juuri uusiudu. Neurologiassa karnosiinia kutsutaankin usein neuroprotektantiksi (hermojen suojelijaksi), kuten sivulla 10 lähemmin kerrotaan..

Kuva 7. Karbonyyliryhmä

Karbonyyliryhmiä syntyy kudoksissamme monesta syystä:

  • aminohappojen sivuketjujen suorasta hapettumisesta (vapaiden radikaalien ja reaktiivisten happiyhdisteiden vaikutuksesta)
  • lipidiperoksidaatiotuotteiden (MDA) reagoinnista aminohappojen (lysiinin, arginiinin ja histidiinin) kanssa glykaatiossa, joissa sokerit ja proteiinit muodostavat karbonyyliryhmiä Maillard-reaktiossa ja muilla tavoilla
  • krotyylialkoholin muuntuessa elimistössä myrkylliseksi krotonialdehydiksi [43] .

Karnosiini estää karbonylaatiota tavalla, jolle englantilainen biokemisti Alan R. Hipkiss antoi nimeksi karnosinylaatio [45, 46]. Siinä karnosiini liittyy karbonyyliryhmään ja muodostaa denaturoituneen, ´karnosinyloituneen´ proteiini-kompleksin (engl. protein-carbonyl-carnosine adduct). Karnosiini kykenee ehkäisemään ja jopa purkamaan AGE-tuotteista syntyneitä poikkisidoksia. “ Carnosine can react non-enzymically with protein carbonyl groups, a process termed ‘carnosinylation'. ´Carnosinylation,' inhibits cross-linking of glycoxidised proteins to normal macromolecules ” [46].

Kuva 8. Vanhentavien AGE-tuotteiden muodostus ja niiden esto elimistössä. Karbonyylien sieppaus (paksu nuoli) on pääasiallisin AGE.-estäjien vaikutusmekanismi. Monet karbonyylin estäjät (kuten karnosiini) ovat tehokkaita kuparia ja muita metalleja (kuvassa Me) kelatoivia yhdisteitä (muut nuolet). Lähde Price ym. 2001 [29].

Karnosinyloituneista proteiineista syntyy ensinnä lipofuskiinia, joka on vaaratonta tai ainakin vaarattomampaa kuin AGE-tuotteet, joita syntyy, ellei karnosiini tai jokin muu inhibiittori (esimerkiksi benfotiamiini) reagoi niiden kanssa. Toiseksi, denaturoituneet valkuaisaineet hajoavat proteolyysissä. Kolmanneksi, karnosiini voi muokata AGE-tuotteita sellaiseen muotoon, etteivät ne kykene reagoimaan radikaalien eivätkä AGE-reseptorien kanssa. Karnosiinilla on glyoksalaasia matkiva vaikutus (glyoxalase mimetic effect ) ja siksi se voi vähentää karbonyylien pitoituutta, sanoo henkilökohtaisessa tiedonannossaan (2007) professori Paul J. Thornalley (Protein Damage and Systems Biology Research Group, Warwick Medical School & Systems Biology Centre, Clinical Sciences Research Institute, University of Warwick, University Hospital, Coventry CV2 2DX, U.K.).

Proteiinit eivät ole ainoita ihmisen elimistön yhdisteitä, joissa syntyy karbonyyliryhmiä. Myös solukalvojen fosfolipidit muodostavat niitä hapettuessaan (vapaiden radikaalien ja reaktiivisten happiyhdisteiden vaikutuksesta). Karnosiini karnosinyloi myös pilaantuneita fosfolipidejä samalla tavalla kuin ikääntyneitä proteiineja. Näin karnosiini suojaa hermosolukalvon rakenteita, jotka ovat välttämättömiä muun muassa aivojen välittäjäaineiden normaalille toiminnalle. Tämä mekanismi selittää karnosiinin myönteisiä vaikutuksia ikääntymiseen liittyvissä häiriöissä [13, 30, 36, 45–47].

Karnosiinilla on muitakin vaikutustapoja: se ehkäisee fibroblastien ikääntymistä ja aivojen rappeutumista. Eräs vaikutusmekanismi on proteasomien suojaus (45). Tällaista suojavaikutusta ei tiedetä olevan millään muulla peptidillä. [Karnosiinin karbonylaatiota tutkineen tohtori Alan R. Hipkissin toimipaikka on Division of Biomolecular Sciences, GKT School of Biomedical Sciences, King's College London, Guy's Campus, London Bridge, London SE1 1UL, UK]

Kuva 9. Proteasomi on solulimassa sijaitseva monitoimisilppuri, joka hajottaa vaurioituneita ja denaturoituneita – siis tarpeettomiksi käyneitä ja haitallisia – valkuaisaineita. Ellei niitä hajoteta tehokkaasti, ne vaurioittavat soluja ja johtavat niiden kuolemaan. Proteasomien aktiviteetti on heikentynyt mm. Parkinsosin ja Alzheimerin taudeissa. Karnosiini suojaa proteasomia.

Vanhenemiseen liittyy karbonyyliryhmien kertyminen proteiineihin. Kuten edellä on selostettu, ehkäisee karnosiini tätä prosessia. Lisäksi karnosiini näyttää ehkäisevän Alzheimerin taudille tunnusomaisten neurotoksisten Abeta42-plakkien muodostumista aivoissa (46), mikä viittaa siihen, että karnosiini voisi ehkäistä Azheimerin tautia ja hidastaa sen kulkua, kuten jotkin tutkijat ovat esittäneet [49–50]. Tutkimukset viittaavat myös siihen, että karnosiini ehkäisee vaskulaarista dementiaa (verenkiertohäiriöstä johtuvaa tylsistymistä) ja hidastaa aivosolujen vanhenemista ja kuolemaa [50, 53].

Karnosiini soluviljelmätutkimuksissa

”Karnosiini voi nuorentaa ihmisen viljeltyjä vanhenevia sidekudossoluja (fibroblasteja). Karnosiinilla on osoitettu olevan antioksidatiivinen sekä vapaita radikaaleja ja metalli-ioneja eliminoiva vaikutus ”, kirjoittaa UMDNJ-New Jersey Medical Schoolin ihotautiopin professori Robert A Schwartzin johtama työryhmä laajassa katsauksessaan otsikolla Cosmeceuticals. Toisistaan riippumattomien tutkijaryhmien tutkimusten mukaan karnosiini (20–30 µmol/g) hidastaa ihmisen keuhkoista ja ihosta otettujen, viljeltyjen sodekudossolujen vanhenemista ja pidentää niiden elinikää huomattavasti [54–57, 63]. Vaikutus perustuu osittain kromosomien telomeerien ja DNA-vaurioiden ehkäisyyn ja korjaamiseen [58], mutta karnosiinilla on myös muita solujen vanhenemismuutoksia ja solukuolemaa ehkäiseviä vaikutustapoja [64].

Solubiologiassa vanhenemista ei mitata pelkästään ajassa vaan myös solujen jakautusmiskertoina. Mitä useammin solut jaksavat jakautua, sitä hitaampaa on vanheneminen. Sidekudossolut ovat kiitollinen tutkimuskohde, sillä 40–45 jakautumiskerran jälkeen ne saavutavat Hayflickin rajan, jolloin ne alkavat vanheta, niiden toiminnat ja rakenne muuttuvat, solut rappeutuvat ja kuolevat [59].

Japanilaistutkimusten mukaan karnosiini stabilisoi ja suojelee viljeltyjä fibroblasteja. Ensimmäisessä tutkimuksessa kävi ilmeiseksi, että karnosiini stimuloi vimentiini-nimisen yhdisteen aktivisuutta. Se pitää yllä viljellyn sidekudossolun lujaa rakennetta (engl. robustness) [54]. Vimentiini on valkuaisaine, joka vahvistaa fibroblastien ja endoteelisolujen rakennetta ja stabiliteettia. Toisessakin tutkimuksessa karnosiini auttoi fibroblasteja säilyttämään kokoaan ja muotoaan nuorekkaana ja elämään pitempään [55]. Ilman karnosiinia solut menettivät tunnusomaisen olomuotonsa viikossa, kun taas karnosiini auttoi niitä säilymään ennallaan. Neljän viikon kuluttua karnosiinia saaneet solut olivat kunnossa, kun taas verrokkisolut olivat kaikki kuolleet. Tutkijat mittasivat myös sidekudossolujen 8-hydroksideoksiguanosiinin (8-OHdG) pitoisuutta, joka kuvastaa DNA:n hapetusvauriota. Karnosiini vähensi neljässä viikossa merkitsevästi solujen 8-OHdG:n määrää. DNA:n hapettumisen uskotaan paitsi vanhentavan soluja myös lisäävän niiden riskiä muuttua syöpäsoluiksi. 8-OHdG.tä onkin ehdotettu yhdeksi syöpäriskin merkkiaineeksi [56]. Lisäksi tässä yhteydessä voidaan todeta, että karnosiini tehostaa antimetastaattisen geenin (nm23-H1) aktiivisuutta [57]. Toisin sanoen karnosiini ehkäisee syövän leviämistä.

Australialaisen McFarlandin työryhmän tutkimuksissa karnosiini uudisti ihosoluja siirtämällä niiden Haylickin rajaa tuonnemmaksi lisäten late-passage-solujen elinikää 20 % tai enemmän [54]. Samojen tutkijoiden mukaan karnosiinikylvyssä ikääntyneet solut muuttuivat fenotyypiltään (kooltaan ja muodoltaan) nuorten solujen kaltaisiksi (kuva 9). Kun solut siirrettiin takaisin maljoille, joissa ei ollut karnosiinia, ne vanhenivat nopeasti uudelleen. Koe toistettiin monta kertaa, ja aina saatiin samat tulokset. Solupopulaation jakaumat (number of PDs) tarjoavat erinomaisen keinon tutkia solujen jakaantumiskykyä. Kun 55 PD-late-passage-keuhkofibroblasteja siirrettiin karnosiiniliuokseen, ne jakaantuivat 69–70 kertaa, kun taas verrokkisolut jakaantuivat vain 57–61 kertaa. Toisin sanoen, karnosiini pidensi fibroblastien elinikää merkittävästi. Kaiken lisäksi karnosiiniliukokseen siirretyt sidekudossolut saavuttivat keskimäärin 413 päivän iän, kun verrokkisolut elivät vain 126–139 vuorokautta. Karnosiini pidensi solujen – myös ikääntyneiden solujen – kronologista elinikää dramaattisesti.

Fibroblasteja

Kuva 9. Nuoria (vas.) ja vanhoja ihmisen sidekusdossouja (fibroblasteja). Erot ovat silmiinpistävän selviä.

Karnosiini näyttää siis hidastavan ihon vanhenemista useilla eri mekanismeilla, joihin kuuluvat hapetusstressin, sokeroitumisen, karbonylaation, haitallisten isoprostaanien ja solukuoleman eli apoptoosin esto sekä raskasmetallien kelaatio.

Muut tunnetut antioksidantit, esimerkiksi C- ja E-vitamiinit, eivät ehkäise fibroblastien vanhenemista läheskään yhtä tehokkaasti kuin karnosiini, sanovat australialaisen McFarlanen ja englantilaisen Hipkissin toisistaan riippumattomat tutkijaryhmät. Karnosiinilla on ilmeisesti antioksidanttivaikutuksen lisäksi muitakin biologisia vaikutuksia, jotka estävät fibroblastien ikääntymismuutoksia. Hipkissin mukaan karnosiini ehkäisee ihon ja muiden kudosten ikääntymismuutoksia eritoten ´karnosinylaation´ avulla.

Karnosiini nopeuttaa haavojen paranemista [61], olivatpa ne sitten syntyneet kirurgisesti, tapaturmaisesti tai muulla tavoin. Viljeltyjen fibroblastien karnosiinitutkimukset ovat auttaneet ymmärtämään tätä haavojen parantamisprosessia. Kolmannessa japanilaistutkimuksessa näet kävi ilmeiseksi, etttä karnosiini edistää granulaatiota, joka on fibroblastien proliferaatioon (lisääntymiseen) liittyvä tapahtuma, jolla elimistö tilapäisesti täyttää haavaan tai verisuoneen syntyneen kudosdefektin [63]. Brasilialainen työryhmä puolestaan osoitti, että karnosiini auttaa granulaatiokudosta muodostumaan ja kypsymään nopeammin kuin ilman karnosiinia tapahtuu [60]. Myös ranskalaiset tutkijat ovat osoittaneet karnosiinin hidastavan viljeltyjen fibroblastien vanhenemista; heidän käsityksensä mukaan vaikuttavana mekanismina on karnosiinin kyky ehkäistä AGE-tuotteiden syntyä ja elimidoida niiden haittavaikutuksia (poikkisidoksia) soluissa [64].

Karnosiini ehkäisee AGE-tuotteiden syntyä

AGE:t (Advanced Glycation Endproducts), sokeroitumisen pitkälle edenneet lopputuotteet) ja niiden aineenvaihduntatuotteet vahingoittavat soluja ja kudoksia monella tavalla. Ne vanhentavat soluja, kudoksia ja koko ihmistä muun muassa aktivoimalla gerontogeenejä. Endogeenisten (sisäsyntyisten) AGE-tuotteiden tuotanto lisääntyy iän myötä, eritoten henkilöillä, joiden verensokeri on koholla, ja niitä pidetään merkittäviä syytekijöinä ikääntymiseen liittyvissä sairauksissa, varsinkin valtimonkovettumataudissa ja tyypin 2 diabeteksessa. AGE-tuotteiden myrkyllisyys soluille (sytotoksisuus) on osoitettu mm. ihmisen ihon fibroblastiviljelmissä. Monet vapaiden radikaalien seipparit, kuten karnosiini ja katalaasi, kykenevät estämään AGE:n sytotoksisuutta [65]. AGE:n sytotoksisuus ei rajoitu pelkästään ihosoluihin, vaan se pätee muihinkin soluihin ja kudoksiin. Kuvat 10a ja 10b esittävät aminohappojen, hiilihydraattien ja rasvojen biokemialliset prosessit, jotka vaikuttavat vanhenemismuutoksien syntyyn.

Kuva 10. Yksinkertaistettu kuva AGE-tuotteiden synnystä. Sokeri ja valkuainen reagoivat kemiallisesti niin, että valkuainen denaturoituu. Sokeri pilaa samalla mekanismilla myös rasvoja (lipidejä). Alla olevassa kuvassa prosessi esitetään yksityiskohtaisemmin.

Dikarbonyylin välituote metyyliglyoksaali (MG) voi vanhentaa kudosten (muun muassa ihon) valkuaisaineita. Glyoksaali ja metyyliglyoksaalija ovat ketoaldehydejä ja dikarbonyylejä, joita syntyy hiilihydraateista solujen normaalissa aineenvaihdunnassa anaerobisen glykolyysin sivutuotteena. Ne inaktivoivat tärkeää antioksidanttientsyymiä glutationiperoksidaasia. Lisäksi glyoksaali MG ovat karsinogeeneja. Glyoksaalin ja metyyliglyoksaalin tuotanto on lisääntynyt monissa kroonisissa taudeissa, mm. diabetekseen liittyvässä valtimonkovettumataudissa. Kahden toisistaan riippumattoman brittitutkijan, Hipkissin ja Thornalleyn mukaan karnosiini voi reagoida MG:n kanssa ja estää sen vanhentavia haittavaikutuksia.

Karnosiini sokeroitumisen ehkäisyssä ja hillinnässä. Karnosiinia diabeetikoille.


”Seitsemänkymmentä prosenttia [aikuisista] suomalaisista on jo laajentunut yli metabolisen oireyhtymän eli ´esidiabeteksen´” riskirajojen ”, sanoo lihavuustutkija, sisätautilääkäri Jarmo Kaukua (Hyvä Terveys 7/2008, s. 51) . ”Yhä useampi suomalainen sairastuu metaboliseen oireyhtymään, diabetekseen sekä sydän- ja verisuonitauteihin”, hän lisää. Syy on yksinkertaisesti siinä, että valtaosa suomalaisista syö epäterveellisesti – liikaa tärkkelystä – ja on siksi suuren osan vuorokaudesta aterianjälkeisessä hyperglykemiatilassa. Toisin sanoen veren sokeripitoisuus on liian korkea. Se ilmenee paitsi paastoverensokerin mittauksissa myös ”pitkän sokerin” eli sokeroituneen hemoglobiinin (HbA1c) liian korkeana lukemana. HbA1c kuuluu kuvassa 10 mainittuihin Maillard-reaktiossa syntyviin kudoksia vanhentaviin Amadori-tuotteisiin. Mitä suurempi lukema, sitä suurempi riski sairastua diabeteksen lisätauteihin.

Hyperglykemian aiheuttama hapetusstressi ja sokeroituminen vanhentavat ihmisen kudoksia ja elimiä. Valtimoissa muutokset alkavat jo muutaman viikon kuluessa verensokeripitoisuuden kohoamisesta. Vauriot ovat latentteja vuosikausia, kunnes verisuonitauti yhtenä kauniina päivänä alkaa antaa oireita, jotka voivat olla rajujakin, kuten äkillinen sydän- tai aivoinfarkti.

Karnosiinin merkittävimpiä vaikutusmekanismeja – antioksidanttivaikutuksen ohella – on sokerioitumisen eli glykaation ehkäisy. Liiallinen sokeroituminen on merkittävä ihmistä vanhentava biokemiallinen tapahtuma. Ne vanhentavat soluja, kudoksia ja koko ihmistä muun muassa aktivoimalla Sokeroituminen aktivoi vanhentavia gerontogeenejä, joista oli jo puhetta edellä.

Terveenkin ihmisen aineenvaihdunnassa sokerialdehydit voivat reagoida valkuaisainemolekyylien aminohappojen kanssa, jolloin aineenvaihdunnassa muodostuu endogeenisesti (sisäisesti) vanhentavia AGE-tuotteita. Ne ovat pilaantuneita (denaturoituneita) proteiineja, jotka muodostavat DNA-molekyyleissä jäykistäviä ristisidoksia ja muiden proteiinien kanssa epänormaaleja valkuaisaineita ja sokeroittavat rasvoja (mm. LDL-kolesterolia), jotka kaikki kiihdyttävät vanhenemisprosesseja.

Oxfordin yliopiston silmälaboratorio on osoittanut, että karnosiini ehkäisee tehokkaasti AGE-tuotteiden syntyä ja poikkisidosten muodostusta kudoksissa [63–65]. Proteiinien poikkisidokset ovat syynä mm. harmaakaihiin (kataraktaan) [66, 67], valtimoiden kovettumisen ja ihon vanhenemismuutoksiin. Poikkisidoksia synnyttävät AGE-tuotteet, kuten glukosepaani, ovat ovat keskeisiä syytekijöitä myös diabeteksen liitännäistautien synnyssä ja pahenemisessa. Karnosiini ei pelkästään ehkäise AGE-tuotteiden ja pikkisidosten syntymistä, vaan myös reagoi niiden kanssa ja inaktivoi niitä. Normaalisti ihmisen tietyt valkosolut (makrofagit eli syöjäsolut), joissa on spesifisiä AGE-reseptoreja (RAGEs, kuva 10a). Karnosiini helpottaa niiden toimintaa auttamalla makrofageja tunnistamaan AGE:t. Näistä syistä useat tutkijat ovat esittäneet, että karnosiini saattaa olla hyödyllinen ravintolisä diabeteksen lisätautien, kuten harmaakaihin, neuro- ja nefropatian ehkäisyssä ja jarruttamisessa [4, 13, 36, 68].

Monet elintarvikkeet, mm. kolajuomat sisältävät AGE-tuotteita, ja niitä syntyy myös ruoanlaitossa paistettaessa, käristettäessä ja grillattaessa [68, 69] ja ne voivat myötävaikuttaa tyypin 2 diabeteksen lisätautien syntyyn ja etenemiseen [71, 72]. Saksalaiset ja amerikkalaiset diabetestutkijat ovat mitanneet yhdessä eri ruokalajien AGE-sisältöä. Uunissa (n. 220 asteessa) paistetut, leivotut, käristetyt ja grillatut ruoat sisältävät suuria määriä AGE-yhdisteitä, jotka syötyinä jäykistävät valtimoiden seinämiä, etenkin diabeetikoilla. Kahden tunnin kuluttua ateriasta valtimot supistuvat [71, 72]. AGE:t ovat myrkyllisiä erityisesti munuaisille, sanoo Mount Sinai-sairaalan munuaistautikeskuksen johtaja professori Jaime Uribarri [73]. Hän suosittelee diabeetikoille suojaksi AGE:tä vastaan benfotiamiinia 300 mg päivässä. [Tämä on harvinaista, sillä koululääketieteessä suhtaudutaan yleensä nuivasti ravintolisien käyttöön sairauksien ehkäisyssä ja hoidossa. Valitettavasti EU on kieltänyt benfotiamiinin myymisen ravintolisänä.]

Kuva 11. Grillattu kana-ateria, jossa paistetut perunat, sisältää yli 15.000 yksikköä AGE-tuotteita (vasen kuva). Keitetyssä kana-ateriassa, jossa on keitetyt perunat, niitä on vain 2.500 yksikköä (oikea kuva). Elintarviketeollisuus lisää AGE-tuotteita ruskettamaan tuotteita, mm. juomia ja karamellejä. Coca Cola Light sisältää runsaasti AGE:tä, ja se haittaa valtimoiden endoteelin toimintaa, mikä supistaa valtimoita. Pitkäaikainen ja runsas kolajuomien nauttiminen voi johtaa valtimonkovettumatautiin [68, 72]

Sokeroituminen ja AGE-tuotteet voivat vaurioittaa tuman DNA:ta, mikä kiihdyttää vanhenemistä. Sokeroituminen denaturoi valkuaisaineita. Niiden aminohappoketjut laskostuvat kullekin proteiiniperheelle ominaiseen muotoon, jossa voi olla kierteitä, käänteitä, levyjä tai muita kolmiulotteisia muotoja. Aminohappojen laskostuminen voi kestää muutamista mikrosekunneista useisiin sekunteihin. Laskostuva proteiini käy läpi tuhansia eri muotoja ennen kuin se saa lopullisen toiminnallisen muotonsa. Jos proteiini laskostuu virheellisesti, se voi aiheuttaa sairauden, kuten edellä oli puhe.

Kuva 12. Kun proteiini (vas.) laskostuu väärin, se denaturoituu (oik.) ja aiheuttaa sairauden. Väärin laskostuneella porteiinilla on sama kemiallinen kaava, mutta sen muoto on muuttunut. Siitä on tullut erilainen isomeeri, jossa atomit ovat kiertyneet sidoksen ympäri. Denaturoituneet proteiinit aiheuttavat vanhenemismuutoksia, mm. aivoissa. Karnosiini ehkäisee proteiinien laskostumista ja purkaa väärin laskostuneita proteiineja. (Lue lisää suomeksi proteiinien rakenteista ja laskostumisesta.)

Diabeetikoista 20–40 % sairastuu lopulta munuaistautiin (diabeettiseen nefropatiaan). Sitä aiheuttavat monet tässä katsauksessa esitetyt aineenvaihdunnan prosessit, kuten hapetusstressi, tulehstussytokiinien tuotanto, kudosten sokeroituminen (glykaatio), lisääntynyt kreatiinikinaasi C:n (PKC) aktivaatio ja epänormaali sokerin palaminen (polyolitietä) (ks. kuva alla). Näitä haitallisia biokemialisia prosesseja voidaan hillitä muun muassa karnosinlla, mutta sitä pitää olla kudoksissa riittävästi. Kromosomi 18:ssa sijaitseva karnosinaasi 1 -niminen geeni (CNDP1) näet hajottaa karnosiinia ja altistaa diabeetikon munuaisvauriolle. Vähän kyseistä geeniä valmistavat diabeetikot ovat suojassa munuaisvialta [74–76]. “ On tärkeää selvittää voiko karnosiinin tai karnosinaasin aktiviteettia estävien yhdisteiden anto suojata diabeetikkoja etenevätä munuaistaudilta ”, kirjoittaa tohtori Barry I. Freedmanin johtama amerikkalais-saksalainen työryhmä Nephrology Dialysis Transplantiation -lehdessä [75]. Sama käsitys esitetään sanasta sanaan ranskalaistutkijoiden laatimassa pääkirjoituksessa [76].

Kuva. Kohonnut veren sokeri (hyperglykemia), glykaatio ja glukoosin palaminen polyolireittiä(ks kuva 10a) voivat vaurioittaa munuaisia. ROS = vapaat radikaalit. Huomaa oikeassa reunassa suojaavat tekijät mukaan luettuna karnosiini. Lähde: Nephrology Dialysis Transplantation 2008;23(3):792-799; doi:10.1093/ndt/gfm834 [76].
Suurenna kuva

Karnosiini, diabetes ja Alzheimerin tauti

Karnosiini sydän- ja verisuonitaudeissa

Sydänlihas sisältää luonnostaan karnosiinia, mutta sen pitoisuus vähenee iän myötä. Silloin sydänlihas heikkenee ja sydämen vajaatoiminnan (insuffisienssin) todennäköisyys kasvaa. Ruoan lisänä otettu karnosiini voi lisätä merkittävästi sydänlihaksen alentunutta pumppausvoimaa [84–86], jopa yhtä tehokkaasti kuin verapamiili-niminen sydänlääke[87] (Suomessa kauppanimiä ovat Isoptin, Vermin, Verpacor,Verpamil ja Tarka). Karnosiini avaakin aivan uusia mahdollisuuksia ehkäistä ja hoitaa sydämen ikääntymiseen usein liittyvää toiminnanvajausta (insuffisienssia), sanovat sydänlääkärit [84, 88]. Vaikutus perustuu ainakin osittain siihen, että karnosiini toimii liikkuvana puskurina, joka ehkäisee vapaiden happiradikaalien haittavaikutuksia sydämessä (kuva 12). Toisaalta karnosiini suojaa vitageenejä ja ehkäisee telomeerien kulumista (mikä niin ikään liittyy sydäntauteihin ja vanhenemismuutoksiin, ks jäljempänä). B6-vitamiinin nauttiminen yhtaikaa karnosiinin kanssa tehostaa karnosiinin lisääntymistä sydänlihaksessa, osoittaa japanilainen tutkimus (Suidasari ym. 2015).

Karnosiini tuottaa valtimoiden seinämissä typpioksidia (NO), mikä laajentaa supistuneita verisuonia ja alentaa kohonnutta verenpainetta [89–91]. Aminohapot alaniini ja histidiini eivät yksin kykene siihen. Karnosiini säätää hemodynamiikkaa myös sympaattisen hermoston kautta [92]. Lisäksi karnosiini suojaa punasolujen integriteettiä hapetusstressiä vastaan [93]. Kuten aikaisemmin jo todettiin, ehkäisee karnosiini ehkäisee LDL-kolesterolin hapettumista ja sokeroitumista ja sitä kautta valtimonkovettumatautia ja sen etenemistä. Valtimonkovettumatauti vanhentaa ihmistä.

Amerikkalaisen Indianan yliopiston sisätautiopin professori Gary P. Zaloga ja tohtori Rafat A. Siddiqui ovat antaneet karnosiinia koirille ja ihmisille ja mitanneet sen vaikutuksia sydänlihaksessa ja verisuonissa. Tulosten mukaan ravintolisänä annettu karnosiini (jopa 5 000 mg kerta-annoksena) vahvistaa heikentyneen sydänlihaksen supistusvoimaa peräti 30 % ja alentaa kohonnutta verenpainetta [86]. Aortan ja muiden valtimoiden seinämien joustokyky lisääntyy karnosiinilla sitä enemmän, mitä suurempi karnosiiniannos. Edes 5 gramman kerta-annos ei ole aiheuttanut mitään sivuvaikutuksia, joten Zaloga suosittelee karnosiinin käyttöä ikääntynville ihmisille, joiden sydän on heikentynyt.

Italialainen kliininen tutkimus osoittaa, että karnosiini (500 mg päivässä) lisää vajaatoiminnasta kärsivän ihmisen sydämen iskuvoimaa ja parantaa sydänpotilaan elämän laatua (Lombardi ym. 2014).

Zalogan työryhmä testasi karnosiinin vaikutusta myös antamalla koirille vasopressiiniä, joka on verisuonia supistava yhdiste. Karnosiini esti vasopressiinin vaikutukse. Havainnot puoltavat karnosiinin käyttöä ravintolisänä henkilöillä, joilla on sydän- ja verisuonisairaus.

Karnosiini alentaa siten kohonnutta verenpainetta ja riskiä sairastua diabetekseen. Karnosiini suojaa myös punasoluja mm. alkoholin aiheuttamaa hapetusstressiä vastaan [121].

Kuva 12. Karnosiini on ns. liikkuva puskuri, joka etsii ja puskuroi maitohappoa (laktaattia + vetyionia eli protonia) sydänlihaksesta ja säätää siten solunsisäistä pH:ta, osoittavat Oxfordin yliopiston tutkimukset ( Proton Transport Group lead by Prof Richard D. Vaughan-Jones) . Näin karnosiini ehkäisee happipulssin aiheuttamia soluvaurioita ja vanhenemismuutoksia sydänlihaksessa.

Karnosiini suojaa hermostoa rappeutumiselta

Neurotieteissä karnosiinia on tutkittu jo yli 30 vuotta [11] ja sitä kutsutaan jo yleisesti nimellä neuroprotektantti, hermojen suojelija [96–109].

Terve ja nuori aivokudos sisältää runsaasti karnosiinia. Karnosiini toimii itse hermojen välittäjäaineena ja/tai edistää muiden välittäjäaineiden toimintaa synapseissa, sanoo neurologiasn apulaisprofessori Michael G. Chez [95]. Karnosiini on välttämätöntä muun muassa näkö- ja hajuaistien moitteettomalle toiminnalle, joka yleensä heikkenee ikääntymisen myötä. Vanhenemiseen ja kroonisiin sairauksiin liittyvän hapetusstressin ja inflammation myötä karnosiinin määrä vähenee myös aivoissa. Kuten jo alussa oli puhe, Kalifornian yliopiston molekyylibiologian professorin Bruce N. Amesin työryhmä piti jo vuonna 1988 karnosiinia ihanteellisena yhdisteenä aivojen suojaamiseen ikääntymismuutoksilta [11].

Amesin työryhmä saa tukea arvostetuilta neurologeilta kautta maailman. Florida State Universityn neurologit kirjoittivat vuonna 2000 Brain Research -lehdessä, että karnosiini on erinomainen endogeeninen hermoja suojaava yhdiste [94]. Useat viimeaikaiset, toisistaan riippumattomien tutkijaryhmien raportit ovat selvittäneet karnosiinin biokemiallisia vaikutusmekanismeja hermoston suojauksessa [96–109].

Michigan State Universityn (MSU) neurologien tutkimuksen mukaan karnosiini suojaa tehokkaasti kokeellisen aivohalvauksen jälkiseuraamuksilta [100]. Tutkimusta johtanut neurologian ja oftalmologian apulaisprofessori Arshad Majid esitti tulokset vuonna 2005 kansainvälisessä neurologien kongressissa Atlantassa ja ne julkaistiin vuonna 2007 Stroke-lehdessä. Neurologit aiheuttivat hiirille paikallisen aivoverenkierron häiriön, jonka seurauksena kehittyi aivohalvaus. Karnosiinin anto ruoan lisänä pienensi johdonmukaisesti infarktin koon puoleen verrokkeihin nähden. Lisäksi karnosiini vähensi myrkyllisten vapaiden radikaalien määrää ja auttoi aivoja säilyttämään normaalia glutationin ja matriksin metalloproteiinien pitoisuutta ja aktiviteettia.

"Tämä on valtava [löydös]. Tulos on hyvin rohkaiseva. Aluksi emme olleet uskoa sitä, joten toistimme kokeen moneen kertaan. Jos vaurion koko voidaan pienentää puoleen, jää potilaalle huomattavasti pienempi invaliditeetti , sanoo professori Majid. ”Karnosiinin etuna on sen turvallisuus; aine ei aiheuta lainkaan haittavaikutuksia kuten lääkkeet ”, hän korostaa.

Kesällä 2008 julkaistu MSU:n uusi koe vahvisti edellisen tulokset [101]. Hiirille aiheutettiin taas kokeellinen aivohalvaus sulkemalla aivojen keskeinen valtimo (the middle cerebral artery). Tutkijat ruskuttivat eläinten vatsaonteloon karnosiinia ja sen sukulaisaineita anseriinia ja N-asetyylikarnosiinia sekä karnosinaasientsyymin estäjää, bestatiinia. Niiden vaikutusta iskeemiseen aivovaurioon seurattiin viikon ajan. Aivoinfarktin koko määritettiin kolmena päivinä (päivät 1, 3 ja 7) ja hiirille tehtiin neurologinen tilan arvio 18-kohtaisen pisteytyksen perusteella. Aivojen karnosiinipitoisuus mitattiin valtimon sulkemista seuranneena päivänä.

Osoitimme, että karnosiini, mutta eivät sen analogit, kykeni pienentämään merkittävästi infarktin kokoa ja parantamaan hiirten neurologisia toimintoja verrattuna lumehoitoon. Nämä hyödylliset vaikutukset säilyivät seitsemän päivää aivovaltimon sulkemisen jälkeen. Sitä vastoin bestatiinia saaneiden hiirten tila huononi, mutta se voitiin ehkäistä karnosiinilla. Nämä uudet tiedot kuvaavat karnosiinin hermoja suojaavaa vaikutusta ja niiden mukaan karnosiini voi olla houkutteleva ehdokas aivohalvauksen hoitokokeiluihin ”, kirjoittavat professori Majidin johtamat neurologit ammattilehdessään ja yliopiston tiedotteessa [100].

Amerikkalaisen Georgian yliopiston neurologian laitoksen tutkijat ovat osoittaneet mustikkaa, vihreää teetä, D3-vitamiinia ja karnosiinia sisältävän ravintolisän (NT-020) edistävän muun muassa aivoperäisen hermokasvutekijän (BDNF) tuotantoa ja neurogeneesiä kokeellisen aivohalvauksen jälkeen [102]. Karnosiini ehkäisee verenkiertohäiriöistä johtuvaa (vaskulaarista) dementiaa [103] . Italilaisten tutkijoiden mukaan karnosiini ja sen histidyylianalogit suojaavat aivoja aineenvaihdunnassa syntyvän myrkyllisen aldehydin ( E )-4-Hydroksi-2-nonenaalin (HNE) haitoilta [105].

Suomessa noin 15 000 henkilöä vuodessa – yli 40 ihmistä päivässä – saa kliinisen aivohalvauksen. Se jättää yleensä invaliditeetin, joka vanhentaa ihmistä ja tekee hänet usein työkyvyttömäksi. Joka neljäs aivohalvauspotilas on työikäinen. Kliinisten aivohalvausten lisäksi ihmisillä on yllättävän paljon ns. hiljaisia aivoinfarkteja, joista he eivät ole itse tietoisia. Bostonin yliopiston neurologian apulaisprofessori Sudha Seshadrin työryhmä totesi MRI-kuvissa hiljaisten infarktien jäljet keskimäärin 11 prosentilla yli 30–89vuotiaista tutkituista; 30–49-vuotiaista niitä oli 7 prosentilla ja 70–89-vuotiailla peräti yli 15 prosentilla [122]. Tulokset julkaistiin kesäkuun Stroke-lehden online-sivustolla (2008). Eläintutkimukset puoltavat karnosiinin käyttöä ihmistenkin aivohalvauksen täydentävänä hoitona, jolla on mahdollista parantaa potilaan ennustetta. Masennus lisää vanhusten aivohalvauksen riskin kolminkertaiseksi, osoittaa uusi Göteborgin Sahlgrenskan yliopistosairaalan tutkimus [123].

Karnosiini pääsee hyvin verenkierrosta aivoihin (Sariev ym. 2015), jossa sitä siirtyy PEPT2-nimisen kuljetusaineen (peptide transporter 2) avulla aivojen tähtisoluihin eli astrosyytteihin [104]. Niissä karnosiinilla on merkittävä rooli hermosolujen suojauksessa typpioksidin (NO) aiheuttamalta solukuolemalta [11, 105]. Liika typpioksidi ja hapetusstressi vahingoittavat mitokondrioiden toimintoja, mikä on omiaan estämään serotoniinin eritystä ja johtamaan rappeuttaviin (neurodegeneratiivisiin) muutoksiin aivoissa. Karnosiini on osoittautunut tehokkaaksi yhdisteeksi näitä muutoksia vastaan [106, 110,111].

Kuva 11. Astrosyytti eli tähtisolu osallistuu monin tavoin hermoliitoksen eli synapsin toimintaan. Astrosyyteillä on monia hyödyllisiä toimintoja, mutta ne tuottavat myös hermosoluja vahingoittavia typen oksideja, joilta karnosiini suojaa ( Neurochemical Research. 2005).

"Karnosiini sieppaa suoraan typpioksidia ja siksi karnosiini voi olla arvokas monitoiminen molekyyli aivoja rappeuttavien tautien hoidossa", kirjoittavat italialaiset neurotieteilijät [105]. Tutkimus tehtiin rotilla, joihin ruiskutettiin tulehdusta aiheuttavia myrkyllisiä yhteisteitä lipopolysakkaaridia (LPS) ja interferoni gammaa. Karnosiinin anto ehkäisi niiden aiheuttamaa tähtisolujen vaurioitumista. Karnosiini toimii liiallisen typpioksidin vastavaikuttajana. Karnosiini voi olla arvokas monitoiminen aine hermostoa rappeuttavien tautien hoidossa, todetaan raportissa.

Maailmankuulun professori Mark P. Mattsonin ( Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA) johtama kansainvälinen neurotieteilijöiden ryhmä pitää histidiinianalogeja – joihin karnosiini kuuluu – lupaavina yhdisteinä neurodegeneratiivisten sairuksien ehkäisyssä ja hoidossa [114]. Nämä sairaudet yleistyvät väestön vanhetessa ja niiden hoitokulut kuormittavat suuresti kansantaloutta.

Noin 10 000 suomalaisista potee Parkinsonin tautia. Heistä noin 80 % kärsii ennemmin tai myöhemmin taudin edetessä kliinisesti merkittävistä kognitiivista häiriöistä. Etelä-korealaisten neurotieteilijöiden mukaan karnosiini ehkäisee tehokkasti alfa-synnukleiinin oligomerisaatiota, mikä on tunnusomainen Lewyn kappaleiden komponentti Parkinsonin taudissa [107]. Monet muutkin molekyylibiologit ja neurotieteilijät ovat tutkineet karnosiinia ja ehdottavat sitä lisähoidoksi Parkinsonin tautiin [106–109]. Japanilaiset tutkijat ehdottavat karnosiinia suojaksi vaskulaarista dementiaa vastaan [110, 111].

Suomessa arvioidaan olevan yli 70 000–100 000 Alzheimerin tautia sairastavaa henkilöä. Sairaus alkaa salakavalasti ja muistihäiriöt etenevät vaiheittaisesti johtaen myös laajempaan älyllisen toimintakyvyn heikentymiseen ja lopulta dementiaan. Alzheimerin tautin kesto on keskimäärin 10 vuotta, mutta se voi vaihdella yksilöllisesti muutamasta vuodesta yli 20 vuoteen. Dementian hoitokustannukset ovat jo suuremmat kuin puolustusvoimien budjetti. Kokeelliset tutkimukset puoltavat karnosiinin käyttöä hermostoa rappeuttavien sairauksien ehkäisyssä ja täydentävänä hoitona, jolla on mahdollista parantaa potilaan ennustetta ja säästää valtavasti terveydenhuoltomenoissa.

Karnosiini suojaa telomeereja kulumiselta

Telomeeri on kromosomien päässä oleva toistuva DNA-ketju, kromosomin vapaata päätä suojaava rakenne. Se on eräänlainen ikäkello, joka säätää solun elinikää. Solun jakautuessa kromosomi kuluu päästään siten, että telomeeri lyhenee ja lopulta telomeerin lyhennyttyä riittävästi, solu ei kykene enää jakautumaan vaan se kuolee. Telomeerin pituus siis ratkaisee solun elämänkaaren. Telomeerejä on verrattu kengänpohjiin: Nekin kuluvat ja kengät vanhenevat sitä mukaa.

Kuva 12. Telomeerit näkyvät punaisina kromosomien päissä.

Telomeerien nopea kuluminen kiihdyttää vanhenemista. Telomeerien lyheneminen ja haperusstressi liittyvät myös monin kroonisiin sairauksiin, mm. sydän- ja verisuonitauteihin [115]. Kyseessä ei ole pelkästään satunainen rinnakkaisuilmiö vaan kausaalinen syy-yhteys [116].

Karnosiini ehkäisee tutkitusti telomeerien kulumista ihossa, luissa, jänteissä, keuhkoissa, verisuonissa, aivoissa ja muissa kudoksissa. Yhtäältä karnosiini vaimentaa tulehdussytokiineja, ja toisaalta se tuottaa typpioksideja ja suojaa proteasomeja. Nämä biokemialliset mekanismit auttavat ymmärtämään kuinka karnosiini suojaa telomeerejä ennenaikaiselta lyhenemiseltä.

Karnosiinin telomeerejä suojaava vaikutus on osoitettu tutkimuksessa, jossa viljeltiin ihmisen sikiön keuhkoista otettuja sidekudossoluja (fibroblasteja) 20 mM karnosiiniliuoksessa 117 . Silloin niiden telomeerien lyheneminen hidastui merkittävästi, ja samalla solujen jakautumiskerrat lisääntyivät. Solut siis elivät normaalia pitempään eli ne rikkoivat Hayflickin rajan. Lisäksi karnosiini suojasi telomeerejä ja DNA:ta vaurioilta, joita soluihin muutoin ilmaantuu.

"Telomeerien lyhenemisen ja DNA-vaurioiden ehkäisy ovat karnosiinin tärkeitä vaikutusmekanismeja elämän pidentäjinä", päättelevät tutkijat biokemistien ja -fyysikkojen ammattilehdessä.

Telomeerejä lyhentäviä biologisisa tekijöitä ovat hapetusstressi ja tulehdussytokiinit. Karnosiini ehkäisee hapetusstressiä ja vaimentaa tulehdussytokiineja jo suolen limaklvolla, ennen kuin se on edes ehtinyt imeytyä vereen [118, 119]. Kuten tiedetään, on suolen limakalvo ihmisen suurin immunologinen elin, joten karnosiini vaikuttaa anti-inflammatorisesti koko elimistöön. Nämä biokemialliset mekanismit selittävät myös sitä, kuinka karnosiini suojaa telomeerejä ennenaikaiselta lyhenemiseltä.

Saksalaistutkimuksen mukaan myös kuntoliikunta suojaa telomeerejä nopealta kulumiselta ja hidastaa siten vanhenemista (lue koko tutkimus). Liikunta ja karnosiini sopivat hyvin yhteen, sillä karnosiini lisää suorituskykyä ja nopeuttaa palautumista (lue lisää).

Karnosiini ehkäisee DNA-ketjun katkeamista

Karnosiini suojaa alkoholin haittavaikutuksilta

Runsas ja pitkäaiakinen alkoholin käyttö vanhentaa ihmistä. Karnosiini ehkäisee alkoholin haittoja muun muassa suojaamalla maksaa [120] ja punasoluja [121]. Alkoholi palaa elimistössä tuottaen soluille myrkyllisiä, karsinogeenisia ja vanhentavia aldehydejä. Karnosiini ehkäisee niiden syntyä ja eliminoi niitä, kuten edellä on jo kerrottu.

Sivuvaikutukset

Suomessa käytettyjen päiväannosten (125–1200 mg/vrk) ei tiedetä aiheuttaneen sivuvaikutuksia. Huippu-urheilijat, esim. jääkiekkoilijat ottavat kilpailupäivinä jopa 2400–4000 mg, eikä heillä ole todettu sivuvaikutuksia.

Loppusanat

”Luonnollisella dipeptidillä, karnosiinilla (beeta-alaniini-L-histidiinilla) on havaittu olevan vanhenemista ehkäisevä/hidastava vaikutus, kun sitä käytetään ravintolisänä”. (The naturally occurring dipeptide carnosine ( beta -alanyl-L-histidine) has been found to exert an anti-senescence effect when used as a dietary supplement.) Näin kirjoitti brittiläis-venäläinen tiedemiesryhmä jo vuonna 2000 [6]. Sen jälkeen julkaistut lukuisat pätevät tutkimusraportit (mm. Kawahara ym. 2014, Babizhayev ym. 2014, Ambigaipalan ja Shahidi 2015, Banerjee ym. 2015; Banerjee ja Poddar 2015, Aydin ym. 2015, Rokicki ym. 2105, Hipkiss ym. 2016) ovat vahvistaneet tätä käsitystä.

Kaur I, Kumar A, Jaggi AS, Singh N. Evidence for the role of histaminergic pathways in neuroprotective mechanism of ischemic postconditioning in mice. Fundamental and Clinical Pharmacology. 2017 Feb 7. doi: 10.1111/fcp.12275.
Hipkiss AR, Baye E, de Courten B. Carnosine and the processes of ageing. Review.Maturitas. 2016 Jun 22. pii: S0378-5122(16)30134-7. doi: 10.1016/j.maturitas.2016.06.002. [Epub ahead of print]


Lopachev AV, Lopacheva OM, Abaimov DA, et al. Neuroprotective Effect of Carnosine on Primary Culture of Rat Cerebellar Cells under Oxidative Stress. Biochemistry (Mosc). 2016 May;81(5):511-20. doi: 10.1134/S0006297916050084.

Sariev AK, Abaimov DA, Tankevich MV, et al. [Experimental study of the basic pharmacokinetic characteristics of dipeptide carnosine and its efficiency of penetration into brain tissues]. Eksp Klin Farmakol. 2015;78(3):30-5. Russian. PubMed
Rokicki J, Li L, Imabayashi E, et al. Daily Carnosine and Anserine Supplementation Alters Verbal Episodic Memory and Resting State Network Connectivity in Healthy Elderly Adults. Frontiers in Aging Neuroscience 2015 Nov 27;7:219. Free Full Text
Banerjee S, Poddar MK. Carnosine: effect on aging-induced increase in brain regional monoamine oxidase-A activity.
Neuroscience Research. 2015;92:62-70. doi: 10.1016/j.neures.2014.09.009.
Aydın AF, Çoban J, Doğan-Ekici I, et al. Carnosine and taurine treatments diminished brain oxidative stress and apoptosis in D-galactose aging model. Metabolic Brain Disease. 2015 Oct 31. Abstract

Macedo LW, Cararo JH, Maravai SG, et al. Acute Carnosine Administration Increases Respiratory Chain Complexes and Citric Acid Cycle Enzyme Activities in Cerebral Cortex of Young Rats. Molecular Neurobiology. 2015 Oct 17. Abstract

Cararo JH, Streck EL, Schuck PF, Ferreira Gda C. Carnosine and Related Peptides: Therapeutic Potential in Age-Related Disorders. Aging and Diseases. 2015 Oct 1;6(5):369-79. doi: 10.14336/AD.2015.0616. eCollection 2015 Sep. Review.
Free Full Text pdf

Hipkiss AR. Possible Benefit of Dietary Carnosine towards Depressive Disorders. Aging and Diseases. 2015 Oct 1;6(5):300-3. doi: 10.14336/AD.2014.1211. eCollection 2015 Sep. Review. Free Full Text pdf

Banerjee S, Ghosh TK, Poddar MK. Carnosine reverses the aging-induced down regulation of brain regional serotonergic system. Mechanisms of Ageing and Development. 2015 Sep 10. pii: S0047-6374(15)30013-0. doi: 10.1016/j.mad.2015.09.002.

Suidasari S, Hasegawa T, Yanaka N, Kato N. Dietary supplemental vitamin B6 increases carnosine and anserine concentrations in the heart of rats.
Springerplus. 2015 Jun 19;4:280. doi: 10.1186/s40064-015-1074-8.

Abdelkader H, Swinden J, Pierscionek BK, Alany RG. Analytical and physicochemical characterisation of the senile cataract drug dipeptide β-alanyl-L-histidine (carnosine). Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2015 Jun 3;114:241-246. doi: 10.1016/j.jpba.2015.05.025.
Aydın AF, Çoban J, Doğan-Ekici I, et al. Carnosine and vitamin E - a promising pair in the combat against testicular oxidative stress in aged rats.
Andrologia. 2014 Dec 29. doi: 10.1111/and.12392.

Ambigaipalan P, Shahidi F. Antioxidant potential of date (Phoenix dactylifera L.) seed protein hydrolysates and carnosine in food and biological systems.
Journal of Agriculture and Food Chemistry. 2015 Jan 1. PubMed
Babizhayev MA, Yegorov YE. An "Enigmatic" L-Carnosine (β-Alanyl-L-Histidine)? Cell Proliferative Activity as a Fundamental Property of a Natural Dipeptide Inherent to Traditional Antioxidant, Anti-Aging Biological Activities: Balancing and a Hormonally Correct Agent, Novel Patented Oral Therapy Dosage Formulation for Mobility, Skeletal Muscle Power and Functional Performance, Hypothalamic-Pituitary-Brain Relationship in Health, Aging and Stress Studies. Recent Patents on Drug Delivery & Formulation. 2014 Dec 18. PubMed

Lombardi C, Carubelli V, Lazzarini V. et al. Effects of oral administration of orodispersible levo-carnosine on quality of life and exercise performance in patients with chronic heart failure. Nutrition. 2014 May 10. pii: S0899-9007(14)00213-5. doi: 10.1016/j.nut.2014.04.021.
Kawahara M, Mizuno D, Koyama H, et al. Disruption of zinc homeostasis and the pathogenesis of senile dementia. Minireview. Metallomics, 2014, Advance Article DOI: 10.1039/C3MT00257H
Wu JW, Liu K-N, How S-C, Chen W-A, Lai C-M, et al. Carnosine's Effect on Amyloid Fibril Formation and Induced Cytotoxicity of Lysozyme. PLoS ONE 2013; 8(12): e81982. doi:10.1371/journal.pone.0081982

Babizhayev MA, Lankin VZ, Savel'yeva EL, et al. Diabetes Mellitus: Novel Insights, Analysis and Interpretation of Pathophysiology and Complications Management with Imidazole-Containing Peptidomimetic Antioxidants. Recent Patents on Drug Delivery and Formulation. 2013 Nov 17 PubMed

Sale C, Artioli GG, Gualano B, et al. Carnosine: from exercise performance to health. Amino Acids. 2013 Mar 12.
Hipkiss AR. Parkinson’s Disease and Type-2 Diabetes: Methylglyoxal may be a Common Causal Agent; Carnosine could be Protective. Molecular Medicine and Therapeutics 1:2. 2012 doi:10.4172/2324-8769.1000104 Free Full Text pdf
Turkcu UO, Bilgihan A, Biberoglu G, Caglar OM. Carnosine supplementation protects rat brain tissue against ethanol-induced oxidative stress. Molecular and Cellular Biochemistry 2010;339(1-2) 55-61, DOI: 10.1007/s11010-009-0369-x
Hipkiss AR. Energy metabolism, altered proteins, sirtuins and ageing: converging mechanisms? Biogenerontology 2008;9 (1) 49–55 Free Full Text
Hipkiss AR. Carnosine, diabetes and Alzheimer’s disease. Editorial. Expert Review of Neurotherapeutics 2009;9 (5), 583-585 Free Full Text
Xie Z, Baba SP, Sweeney BR, Barski OA. Detoxification of aldehydes by histidine-containing dipeptides: From chemistry to clinical implications. Chemico-Biololocal Interactions. 2013 Jan 9. doi:pii: S0009-2797(13)00002-1. 10.1016/j.cbi.2012.12.017.

Muu lähdekirjallisuus

Ubikinoni hidastaa vanhenemismuutoksia